近期，东华大学陈志钢研究员在科爱出版创办的期刊 Bioactive Materials 上发表研究文章：用于声动力治疗的声敏剂通常存在在血液循环中被清除速度快、使肿瘤微环境异常和活性氧生成效率低等问题。为解决这些问题，本文提出了一种按需组装-解组装策略，其中组装过程促使纳米材料拥有更长的血液循环时间，到达肿瘤区域后纳米材料会响应微环境而解组装，解组装后明显促进声动力治疗。
01
研究内容简介
理想的纳米声敏剂应该拥有合适的尺寸且具有较长的血液半衰期，当他们到达肿瘤区域时，可以有效地释放声敏剂小分子或者催化剂来增强声动力治疗效果。为了获得理想的声敏剂，我们提出了一种按需组装—解组装的策略，组装成纳米颗粒后有利于其拥有更长的血液循环时间，解组装纳米颗粒后会释放放声敏剂小分子有利于增强声动力效果。血卟啉单甲醚作为一种典型的有机声敏剂通常具有低的水溶性且容易被快速代谢。当静脉注射血卟啉单甲醚后，血卟啉单甲醚可以被迅速从血液循环中清除，其血液半衰期为~0.82小时，随后被肝脏代谢（图1a，1b）。除此之外，由于缺乏靶向性，血卟啉单甲醚不能在肿瘤部位特异性聚集。为了解决这些问题，血卟啉单甲醚结合透明质酸（HA）然后包裹过氧化氢酶（CAT）后被组装成纳米聚合物（CAT@HA-HMME NPs，图1a，1c）。聚合成纳米颗粒之后，尺寸约为102.5 nm的CAT@HA-HMME NPs拥有更长的血液半衰期（t1/2=4.17 h）、良好的靶向性和酶保护能力。通过透明质酸作为介质介导癌细胞内吞作用后，CAT@HA-HMME NP可被透明质酸酶催化裂解，导致其在肿瘤中分解释放HA-HMME分子和被包裹在其中的过氧化氢酶（图1d）。解组装后的CAT@HA-HMME材料可以有效的缓解因聚集导致的1O2的产率下降，提高声敏剂本身的敏化能力。被释放的过氧化氢酶可以将内源性的H2O2催化分解为O2，用以缓解缺氧的肿瘤微环境，从而促进声动力治疗中的1O2的产生。声敏剂的改进和乏氧的缓解可以双重促进1O2的产生，随后可诱导细胞发生不可逆的氧化。
图1. 按需组装-解组装的策略。（a） CAT@HA-HMME NPs的组装和解组装过程示意图。（b） 小分子的快速清除。（c）组装的CAT@HA-HMME NPs具有更长的血液循环。（d） CAT@HA-HMME NP解组装后在癌细胞中声动力治疗过程。
1. CAT@HA-HMME NPs的组装
CAT@HA-HMME NP通过接合和封装/组装两步制备（图2）。通过和HMME形成稳定的酰胺键与HA-NH2结合形成两亲性的HA-HMME。将HA-HMME添加到CAT溶液中，然后在超声波过程中，CAT可以被封装在两亲性HA-HMME的核心内，从而形成聚合物纳米颗粒（即，CAT@HA-HMME NPs）。CAT@HA-HMME样品由大小约为80 nm的均匀纳米球组成。CAT@HA-HMME NP由于组装而具有相对较低的光吸收和荧光。
图2. 组装的CAT@HA-HMME NPs的一系列表征。
2. CAT@HA-HMME NPs的解组装
透明质酸酶（HAase）作为一种扩散因子在许多肿瘤中过度表达，包括乳腺和结肠肿瘤。例如，转移性乳腺癌中的HAase（活性中值）含量为24.06–99.63 μg，而人类血清中的HAase浓度极低。内源性HAase在肿瘤环境中可以将HA降解为低聚糖片段。因此，可以预期CAT@HA-HMME NP也可以被内源性HAase分解并释放HA-HMME。添加HAase后，随着时间从0小时增加到24小时，原始纳米球不断被腐蚀并分解成碎片（图3），尺寸从约102 nm减小到约28 nm。释放后具有更强光吸收和荧光。
图3. 按需CAT@HA-HMME NPs解组装的变化。
在HAase诱导的降解过程中，HA-HMME的释放也可能减轻聚集引起活性氧产生的减少。密度泛函理论（DFT）计算说明，最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）中HMME的电子密度集中在卟啉环上，能隙为2.927 eV（图4）。对于CAT@HA-HMME NPs，HOMO-LUMO的能隙为2.385 eV，比HMME的能隙窄。CAT@HA-HMME采用面对面堆叠模式，HMME分子之间的距离为3.13Å，表明分子间存在π-π相互作用CAT@HA-HMME NPs。强π−π叠加导致显著的ACQ效应从而导致活性氧产率降低。在HAase分解后，HMME分子间的π堆积被破坏，超声辐照过程中产生更多的活性氧来改善声动力效果。
图4. HAase诱导CAT@HA-HMME NPs解组装后活性氧生成能力以及能量的变化情况。
02
论文第一/通讯作者简介
第一作者：文玫
东华大学材料科学与工程学院2020级博士研究生，从事纳米生物材料研究工作。
通讯作者：陈志钢
东华大学材料科学与工程学院研究员，博士生导师，纤维材料改性国家重点实验室副主任，《Advanced Fiber Materials》期刊执行副主编，青年长江学者、全球“高被引科学家”(2016,2018)、“中国高被引学者”(2016-2020)、上海市自然科学一等奖(排名第二)、第十届上海市青年科技英才(基础研究类)。
主要研究方向：（1）新型无机、高分子、有机/无机杂化等光热转换材料的开发及在癌症诊疗中的应用；(2) 高效光热转换纤维和织物的制备及其在太阳能利用、海水淡化等领域中的应用；(3) 新型光致变色织物的构筑及其在智能可穿戴设备中的应用；(4) 半导体、纤维基纳米催化材料的开发及其在污水净化和有机催化反应中的应用。共发表SCI论文190余篇，其中IF>10的论文60余篇，被引用1.6万余次。
课题组主页：http://pilab.dhu.edu.cn/zgchen/
03
资助信息
该研究获国家自然科学基金项目(51972056,51773036,52002061)，上海市曙光计划项目(18SG29)，上海市学术/技术研究带头人计划项目(20XD1420200)，山东省科技创新重大专项项目(2019JZZY011108)，上海市教委创新计划项目(2017-01-07-00-03-E00055)，上海市科委项目(20JC1414900)资助。中央高校基本科研业务费专项资金和东华大学研究生创新基金(CUSF-DH-D-2021010) 的支持。
04
原文信息
Mei Wen, Nuo Yu, Shiwen Wu, Mengmeng Huang, Pu Qiu, Qian Ren, Meifang Zhu, Zhigang Chen*
On-demand assembly of polymeric nanoparticles for longer-blood-circulation and disassembly in tumor for boosting sonodynamic therapy.
Bioactive Materials, 18, (2022) 242-253.
点击阅读原文，查看文章详情
Bioactive Materials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了2019年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。
2022年Bioactive Materials 获得影响因子16.874 ，在Materials Science，Biomaterials领域排名第一。
位于《2021年中国科学院文献情报中心期刊分区表》1区，TOP期刊。
CiteScore 2021: 14.3。