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川大余志鹏组: 简便而特殊的三氟甲基苯活化方式构造新型光点击反应

日期: 来源:RSC英国皇家化学会收集编辑:川大余志鹏教授组

研究背景

我们通常认为三氟甲基是一种惰性官能团,且具有很强的 σ 电负性(其电负性介于氟和氯之间)。由于氟原子半径较小 (rw = 1.47 Å) 且电负性较高 (χ = 4) 导致 C(sp³)−F 键的键长短、键解离能高,同时三个 C(sp³)−F 键是 C3 对称的,造成了一个包裹的疏水微环境,因此对于三氟甲基的控制性活化具有较大的挑战性
已知的三氟甲基苯脱氟合成转化大多采用 B,Ni,Fe,Rh,Pd,Ir,Cu 等配合物作为催化剂,甚至是光诱导产生自由基或卡宾等方式来完成选择性脱氟,例如 König 课题组在 2017 年利用金属 Ir 光催化剂在路易斯酸辅助作用下实现了芳基三氟甲基的单C(sp³)−F 键活化。Zhang 课题组也在 2021 年开发了一种可见光诱导的 Pd 催化策略,用于实现芳基三氟甲基的单 C(sp³)−F 键活化后与芳基硼酸交叉偶联。
虽然这类脱氟合成转化反应提供了一种原子经济性的方法来调控构建芳基二氟甲基类化合物,在药物合成化学中具有极高的价值,但它们大多需要在有机溶剂甚至无水无氧的条件下进行。这些苛刻的要求不利于活体生物中原位脱氟的应用

2022 年诺贝尔化学奖颁发给 C. R. Bertozzi,M. Meldal 和 K. B. Sharpless,以表彰他们“为点击化学和生物正交化学的发展”做出的突出贡献。点击化学在生物兼容环境中能高选择性构建共价键,在人工生物材料、化学生物学探索中的基础性价值不言而喻。

文章简介

近日,四川大学化学学院余志鹏教授胡常伟教授团队揭示了一种简便而特殊的三氟甲基苯活化方式,并成功将其开发为一种新型光点击反应——光诱导三氟甲基脱氟与酰氟交换化学 (photo-DAFEx, photo-induced defluorination acyl fluoride exchange)。

以具有简单结构的 N,N-二甲基-3-(三氟甲基)苯胺化合物为例,它受到 311 nm 紫外光辐照激发后,在水分子的辅助下高效完成两个 C–F 键的连续水解生成苯甲酰氟产物。而苯甲酰氟在水中又是一种较为稳定的活性中间体,能够与伯胺、仲胺、巯基等亲核试剂发生类似 “SuFEx” 的点击反应。整个过程完全兼容水相、光转化效率高(光反应量子产率为 0.17)、亲核取代的二级反应速率可高达 ∼145 M−1 s−1,符合“光点击化学”的严苛要求。此外,作者还发现“点击”共价连接后的胺基苯甲酰胺产物具有明显的荧光特性,说明 photo-DAFEx 光点击化学具有荧光生色原位示踪以及免洗成像的功能。

图 1. SuFEx 反应和 photo-DAFEx 反应对比的示意图

DFT 计算得到的脱氟反应路径如图 2 所示。在非光照条件下,底物分子中三氟甲基的第一个 C(sp³)−F 键在氢键促进下经过四元环过渡态 (TS1) 被水分子所取代。但该过程活化自由能垒 (ΔG‡) 高达 49.4 kcal/mol,在生物兼容环境下几乎无法发生。而在光照条件下,溶剂化的间胺基三氟甲基苯 (IM1)经光照激发至第一激发单重态(IM1-S₁),并通过弛豫和系间窜越转变为第一激发三重态(IM1-T₁)。

与基态下不同,第一个 C(sp³)–F 键断裂 (TS3-T₁)是在三重态、氢键辅助作用下通过异裂完成,形成离子对中间体 IM5-T₁。接下来,IM5-T₁ 中的 C₂⁺ 离子被水分子中 O 原子进攻形成 IM6-T₁,随后回到基态得到二氟苄醇 (IM3) 中间体。由于二氟苄醇 (IM3) 不稳定,其经过六元环过渡态 (TS2) 脱去第二个氟原子生成稳定中间体苯甲酰氟,该步骤活化能垒 ΔG‡=20.5 kcal/mol。该光化学反应机理也得到实验有力的支撑,当使用无水甲醇作溶剂时,作者检测到了半衰期比较长的单脱氟产物。

图 2 photo-DAFEx反应机理的计算研究 
a) DFT 计算得到的光/非光照反应势能曲线; 
b) 关键 C–F 键在基态和激发态下的 LBO 值对比,以及 HO–H 与F1原子间的氢键强度(EHB)对比;

c) 激发态下脱氟过程关键中间体及过渡态的 ADCH 电荷和自旋布居;丁烯酸乙酯和 NCDs 的底物扩展

应用层面,作者不仅将 photo-DAFEx 化学应用于小分子的模块化连接和多肽/蛋白的荧光标记中,还成功将 photo-DAFEx 反应发展成为光亲和标记的新方法,为药物研发提供方便且高效的工具。与传统的卡宾光亲和试剂“烷基双吖丙啶”分子相比(图3), photo-DAFEx 反应所产生的活性中间体寿命更长,标记效率更高,亲和标记容忍的空间半径更大,可捕获更多结合能力弱的小分子-靶点相互作用,为药理学探索开发提供了有益的化学发展。

图 3 基于烷基双吖丙啶光交联和photo-DAFEx反应的两种光亲和探针,以及标记结果对比。
a) 两种光亲和探针化学结构和对应的针对碳酸酐酶-II (hCA-II)的 IC₅₀ 值;
b) 体外重组 hCA-II 的光亲和标记,胶内荧光成像图; 

c) HEK-293T 内源性 hCA-II 的光亲和标记,胶内荧光成像图;

该项工作以 “Photo-induced Defluorination Acyl Fluoride Exchange as a Fluorogenic Photo-click Reaction for Photo-affinity labeling” (《新型光点击反应——光诱导水促进三氟甲基脱氟与酰氟交换化学 (photo-DAFEx)》) 为题目发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上。

论文信息

Photo-induced Defluorination Acyl Fluoride Exchange as a Fluorogenic Photo-click Reaction for Photo-affinity labeling
Lijun Deng(邓李俊), Cefei Zhang, Baolin Li, Jielin Fu, Zhong Zhang, Sitong Li, Xiaohu Zhao, Zhishan Su, Changwei Hu*(胡常伟,四川大学化学学院) and Zhipeng Yu*(余志鹏,四川大学化学学院)
Chem. Sci., 2023
https://doi.org/10.1039/D2SC04636A

通讯作者

余志鹏 教授

四川大学

Ph.D.博士学位 专业: 有机化学; 研究方向: 不对称催化 导师:冯小明教授 

B.S.学士学位 专业: 应用化学 导师:冯小明教授

研究和工作经历:
2015年5月 – 今: 四川大学化学学院,教授 研究方向:化学生物学、光点击化学、生物正交化学
2014年9月 – 2015年4月: 研究助理教授 美国纽约州立大学水牛城分校,化学系 合作导师:Dr. Qing Lin

2009年8月 – 2014年8月: 生物化学研究助理,博士后研究助理,美国纽约州立大学水牛城分校,化学系。合作导师:Dr. Qing Lin






胡常伟 教授
四川大学
四川大学获学士、硕士和博士学位。FRSC,获国家教学名师奖(第六届高等学校教学名师奖),享受国务院特殊津贴,四川省学术和技术带头人。现任教育部高等学校大学化学课程教学指导委员会副主任委员、四川省普通本科高等学校教学指导委员会化学类专业教学指导委员会主任委员;中国化学会理事;四川省化学化工学会理事长;绿色化学与技术教育部重点实验室主任。英国皇家学会绿色化学系列丛书顾问,国际可持续发展化学合作中心学术委员会委员,ChemSusChem 刊物国际顾问委员会委员,Catalysts、Biomass、Current Organocatalysis、Journal of Modern Agriculture and Biotechnology 等刊物编委。

相关期刊

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Chem. Sci.

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Editor-in-Chief
  • Andrew Cooper

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