《健识药师谈》栏目第678期

减缓衰老，延年益寿，是许多人的愿景，但是随着年龄的增长，人类的各项身体机能（力量、灵活性、脑力等等）会不可避免的不断衰弱。这不仅仅影响到个人，也给公共医疗乃至社会造成重大负担。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，在包括代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达在内的各种生物学过程中起着至关重要的作用。然而，随着年龄的增长，NAD+的稳态平衡被破坏，导致其含量显著下降，这与年龄相关的缺陷有关。

为了解决NAD+下降这一问题，目前有开源和节流两种策略，即补充NAD+前体物质或激活NAD+合成酶活性来增加NAD+的生物合成；或是降低NAD+消耗酶的活性来减少NAD+的消耗。

之前的许多研究表明，补充NAD+前体物质，例如β-烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺核苷（NR）、烟酰胺（NAM）或烟酸（NA），在小鼠模型中，能够显著逆转衰老，延长寿命。这也导致了NMN等产生的热销。

在哺乳动物和人类细胞中，大多数NAD+前体通过NAD+补救途径的限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）被“回收”为NAD+。但随着年龄的增长，NAMPT活性也会逐渐下降，这会导致NAD+消耗和认知障碍。增强NAMPT活性或补充NAMPT，可以有效提高NAD+水平，缓解衰老相关症状。

因此，增强NAMPT活性可能是预防NAD+下降引起的衰老和年龄相关疾病的潜在策略。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所李翔团队在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究论文。

该研究发现，慢性低剂量尼古丁可作为NAD+生物发生的激活剂，通过激活NAD+补救途径的关键限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），显著改善NAMPT活性、增加NAD+合成，从而改善雄性小鼠的糖代谢和认知功能，以及衰老相关症状。这些发现拓展了尼古丁的应用，也为抗衰老提供新的靶点和方法。

NAD+参与一些列重要的生物学过程，包括细胞增殖和分化、能量代谢、DNA损伤修复、表观遗传修饰、细胞衰老、炎症、昼夜节律等重要生理活动。体内的NAD+水平会随着年龄的增长而逐渐耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相关疾病的重要标志。

有趣的是，烟草中的重要有害物质尼古丁（Nicotine），也是NAD+生物合成的次级代谢产物，NAD+途径也受到尼古丁生物合成的协调调控。而且，尼古丁已被发现具有抗炎和神经保护特性。此外，NAD+补救途径在包括细菌、植物、酵母和哺乳动物在内的各物种中都是保守的。因此，研究团队猜测尼古丁可能在NAD+补救途径中发挥作用。

随着年龄的增长，NAD+补救途径的限速酶NAMPT的活性会逐渐下降，其活性依赖于SIRT1对其去乙酰化程度。而SIRT1与NAMPT的结合也会随着年龄的增长而减弱，导致NAMPT的乙酰化水平逐渐升高。

通过抽烟摄入的尼古丁含量较多，这会导致成瘾和长期危害。在这项研究中，研究团队在饮水中添加极低含量的尼古丁，让小鼠通过饮水摄入低剂量尼古丁。

实验结果显示，小鼠通过饮水长期低剂量摄入尼古丁，能够显著改善NAMPT活性和NAD+合成，从而改善雄性小鼠的糖代谢和认知功能，以及衰老症状。

具体来说，低剂量尼古丁能够促进SIRT1与NAMPT的相互作用，降低NAMPT乙酰化水平，从而增强NAMPT活性，改善衰老组织能量代谢，增加NMN和NAD+含量。使用F18-FDG小动物PET成像以及海马能量测定仪检测发现，尼古丁逆转了衰老雄性小鼠的葡萄糖高代谢。

此外，该研究还发现，尼古丁还能刺激神经发生，抑制神经炎症，保护器官免受氧化应激和端粒缩短，改善细胞能量代谢障碍，延缓与年龄相关的退化和认知能力下降。而这一过程不依赖过去认为的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）。

总的来说，这些发现为低剂量尼古丁通过激活NAD+补救途径来改善年龄相关症状并延缓衰老提供了证据。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8