【研究背景】
声催化治疗（Sonocatalytic therapy, SCT）作为一种新型的无创治疗肿瘤的方法，因其可控性、非电离性、低成本和较高的组织穿透能力而备受关注。这一过程依赖于催化剂在超声辐照下产生高浓度的活性氧（ROS）。SCT在肿瘤治疗中非常有吸引力，因为ROS不仅同时扰乱了细胞的各种必需物质，而且随后破坏了癌细胞的耐药性。在过去的几十年里，各种催化剂如钛基、铁基和其他金属基的纳米材料被开发用于肿瘤声催化治疗。然而，这种治疗仍然不能完全消除肿瘤，主要原因是较低的催化效率以及肿瘤乏氧的微环境。针对上述问题，苏州大学功能纳米与软物质研究院程亮教授等人提出了一种通过引入异质元素引起局部元素重排的策略，构建了功能性水滑石MgMnFe-LDH（MMF）声敏剂用于肿瘤高效声催化治疗 (图1)。该策略通过用Mn2+取代铁基LDH纳米片中的部分Mg原子，缩短了Fe-O键长，进而促进了产氧催化性能；同时缩小了LDH的带隙，在超声辐照下实现了优异的SCT效果。此外，该材料还可消耗GSH打破肿瘤的还原坏境，导致细胞内ROS爆发，从而增强癌细胞的凋亡。此外，取代元素Mn2+可以有效促进树突状细胞 (Dendritic cells)的成熟，调节免疫抑制微环境，并通过协同作用显著增强癌症治疗。该策略不仅提供了按需调节晶体以实现活性位点结构调整的通用方法，而且还展示了所合成的LDHs纳米片用于癌症SCT治疗的概念验证应用，该理论实践可能会促进新型声敏剂的开发及应用。相关研究工作发表在Nano Today上，苏州大学功能纳米与软物质研究院的博士后王莉为该文章的第一作者。苏州大学功能纳米与软物质研究院程亮教授为该工作的通讯作者。图1. MgMnFe-LDH纳米片(MMF NSs)合成以及用于肿瘤的高效SCT联合免疫治疗
作者首先探究了MMF能否进入细胞内，如图2b和2c所示，材料随时间延长逐渐进入细胞，并发生了溶酶体逃逸。之后，作者在细胞水平验证了该材料消耗GSH的能力，经MMF处理后，肿瘤细胞内的GSH被显著下调，表明该材料中的Fe3+可以与胞内GSH反应（图2d、2e）。肿瘤内GSH的消耗与谷胱甘肽过氧化物酶4的含量密切相关（GPX4），作者随后通过Western Blot实验检测了胞内GPX4蛋白的含量变化，经MMF孵育后，发现肿瘤细胞的GPX4明显下调（图2g-2i）。作者还验证了GPX4下调和GSH消耗带来的胞内脂质过氧化物积累和ROS的爆发（图2f），说明了该材料的GSH消耗增强催化治疗的效果。接着作者验证了该材料的声催化产生ROS的能力，在超声的作用下，该材料可以产生大量的ROS，并显著杀伤肿瘤（图3b-e）。鉴于该材料具有催化双氧水产生氧气的能力，因此在乏氧的环境下探究了该材料的声催化效果，可以看出氧气含量对于声催化效应具有显著的影响，而MMF可以催化双氧水产生氧气明显地逆转了乏氧的影响并加强了声催化治疗效果（图3f）。由于Mn2+的引入，该材料还能通过刺激cGAS-STING通路刺激DC细胞成熟增强抗原呈递（图3g）。此外，声催化治疗可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），激活损伤相关的分子模式（DMAPs）的释放（图3j-k）。图3. MMF缓解乏氧微环境增强声催化治疗并促进DC成熟作者进一步建立了小鼠皮下4T1模型用于MMF的声催化抗肿瘤研究，如图4c-d所示，与Control组相比，MMF在超声的作用下明显抑制了肿瘤的生长。进一步切片显示，MMF+US组能够在体内产生ROS风暴并杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡和坏死（图4f-g）。作者还在动物水平上验证了该材料能够消耗肿瘤内部的GSH以及缓解肿瘤乏氧微环境。基于MMF优异的抗肿瘤效果，MMF也明显抑制了肿瘤肺转移（图4h）。
最后作者对MMF声催化治疗的免疫学效应进行了评估，经过MMF声催化治疗后，刺激了淋巴结中的DC细胞成熟，上调了M1巨噬细胞比例，激活了CD8+的T细胞，下调了免疫抑制的Treg细胞，增强了小鼠抗肿瘤免疫反应。这项工作提出了一种局部元素重排策略构建高效声催化剂，用于肿瘤的乏氧改善增强声动力联合免疫治疗。【致谢】
感谢国家自然科学基金、中国博士后科学基金、江苏省优秀博士后流动站、苏州市纳米科技协同创新中心、苏州市纳米技术与生物医学重点实验室、江苏省杰出青年自然科学基金、江苏省卓越博士后计划等项目的资助。
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原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013223000312声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！