背景
近二十多年来，神经免疫学一直是疼痛研究的一个非常活跃的领域，它使我们对病理性疼痛的免疫机制的理解有了长足的进步。伤害性疼痛是一种重要的保护性感觉，由非神经组织的实际或潜在损伤产生，是保护身体免受伤害的早期预警。这种类型的疼痛是由伤害感受器的激活介导的，伤害性感受器是外周躯体感觉神经系统的高阈值感觉感受器。伤害性感受器将伤害性刺激转化为电活动，传导至背根神经节 (DRG)和脊髓 (通过来自身体的神经)或三叉神经节和脑干 (通过来自面部的神经)。编码信号从这些神经节通过多条中枢通路传递到感受疼痛知觉的大脑高级中枢。在病理性疼痛条件下，疼痛的神经环路发生了实质上的改变，并经历了功能可塑性 (如导致神经元兴奋性和突触传递改变的转录和翻译后修饰)、结构重塑 (如脊柱变化)和神经网络的重组。值得注意的是，在慢性疼痛患者中，周围神经系统、中枢神经系统(CNS)及其与神经组织(即脑膜)界面的免疫系统的活动对这些神经环路的功能和结构可塑性有很大的贡献。
简介
2023年3月1日，来自澳大利亚新南威尔士大学 (UNSW)的Nathan T. Fiore及其团队在Nat Rev Neurol (IF: 44.711)杂志上发表名为Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain的研究[1]。
研究亮点
1、越来越多的证据表明，免疫细胞亚群和免疫介质有助于抑制伤害性感受和促进神经病理性疼痛的缓解。
2、缓解疼痛的免疫细胞在神经损伤后浸润外周神经系统，通过释放抗炎细胞因子和阿片类药物抑制原感受性免疫细胞或胶质细胞，并抑制初级传入兴奋性。
3、缓解疼痛的脑膜免疫细胞和脊髓小胶质细胞通过抑制促感觉反应性胶质细胞和神经元过度兴奋性来抑制中枢敏化。
4、肠道微生物群产生胆汁酸和丁酸，以及通过益生菌、抗生素或粪菌移植恢复肠道微生物群失调，通过调控神经免疫信号通路促进疼痛缓解。
5、特异性促炎症消退介质通过作用于瞬时受体电位通道和G蛋白偶联受体来调控神经胶质反应性和炎症信号，并调控初级伤害性神经元活动。
6、目前对神经病理性疼痛的治疗效果有限；靶向缓解疼痛的神经免疫机制的新型治疗方法为治疗神经病理性疼痛提供了令人兴奋的新途径。
主要结果
小胶质细胞
小胶质细胞是中枢神经系统的先天免疫细胞，它以性别依赖的方式参与神经病理性疼痛的发生。雄性啮齿类动物周围神经损伤、糖尿病神经病变或CIPN后脊髓小胶质细胞的激活与痛觉过敏的发生有关。其他研究揭示了独特的时间特异性和性别特异性基因表达特征，CCI和选择性神经损伤 (SNI)后，与雌性小鼠相比，雄性小鼠脊髓小胶质细胞具有更强的急性炎症激活一致。除了小胶质细胞在神经损伤后的性双相性急性激活外，坐骨神经CCI后，雄性小鼠的神经病理性疼痛恢复速度快于雌性小鼠，且这种差异与雄性小鼠中更快的神经再生速度和机械痛觉过敏消退速度相吻合。
在雄性和雌性小鼠中均发现了一种CD11c+脊髓小胶质细胞亚型，该亚型对解决机械性超敏反应至关重要。在本研究中，CD11c+小胶质细胞出现在慢性疼痛期：它们在2周时出现在脊髓背角，在SNI后5周时疼痛超敏反应消退时仍存在。从第14天开始，CD11c+脊髓小胶质细胞的耗竭阻止了疼痛超敏反应的自发恢复。转录组学分析和功能检测表明，自发消退神经病理性疼痛需要来源于CD11c+小胶质细胞的胰岛素样生长因子1 (IGF1)。CD11c+小胶质细胞的抗伤害性机制涉及Axl表达和吞噬受损初级传入神经的髓鞘。令人信服的是，损伤后5周CD11c+小胶质细胞耗竭导致疼痛超敏反应的复发。因此，CD11c+吞噬性小胶质细胞通过释放IGF1，IGF1激活神经元IGF1受体并调控神经元活性以缓解疼痛。
综上所述，一项新的研究表明，特定的先天免疫细胞亚型和相关介质可促进神经病理性疼痛的缓解。疼痛缓解涉及多个过程：分泌S100A8和S100A9的中性粒细胞的短暂激活；神经损伤早期NK细胞杀伤活性；成纤维细胞产生SMOC2；M2型巨噬细胞 (图1)和小胶质细胞的胞浆化、神经元线粒体转移以及抗炎介质和阿片类药物的产生；以及CD11c+吞噬性小胶质细胞分泌IGF1 (图2)。
图1. 外周神经和DRG中伤害性神经元与缓解疼痛免疫细胞的相互作用
B细胞
B细胞 (体液免疫的关键组成部分)在神经病理性疼痛中的作用尚不清楚。一些研究表明，它们对于神经损伤雄性小鼠的神经病理性疼痛发展是不必要的。然而，其他研究表明，在外周神经损伤后的小鼠中，B细胞在驱动抗髓鞘自身抗体的磁性特异性增加中起作用，在腰痛和复杂局部疼痛综合征 (与磁性患病率较高相关的疾病)的雄性和雌性小鼠模型中，在促孕抗体介导的自身免疫中也起作用。在抗髓鞘相关糖蛋白脱髓鞘性多发性神经病患者中，利妥昔单抗 (一种消耗B细胞的抗CD20抗体)治疗通过降低致病抗体水平和诱导Treg细胞改善了神经病变症状。除免疫球蛋白分泌外，B细胞还具有广泛的免疫应答功能，包括抗原呈递和细胞因子产生。尽管没有证据支持B细胞的疼痛缓解效应，但具有抗炎活性的一小部分B细胞亚群 (称为B调节 (Breg)细胞，可产生IL-10、IL-35和TGFβ，诱导Treg细胞，并调控CNS自身免疫)可能有助于缓解神经病理性疼痛，这是合理的。
总之，参与适应性免疫的一些细胞亚群在缓解神经病理性疼痛中是必不可少的，包括抗炎性TH细胞、免疫抑制性Treg细胞、表达TIM3的CD8+细胞和含阿片类物质的T细胞 (图1和图2)。这些细胞可能在不同的神经病理性疼痛综合征中发挥不同的作用。
图2. 脊髓和脑膜中伤害性神经元与缓解疼痛免疫细胞的相互作用
对适应性免疫的影响
这些发现表明，肠道微生物群通过对影响外周和CNS先天和适应性免疫的神经免疫信号通路的影响，参与调控神经病理性疼痛的发病机制和缓解 (图3)。目前缺乏研究肠道微生物群性别差异是否影响神经病理性疼痛的稳健研究。然而，考虑到性别既可影响肠道微生物群的复杂性和多样性，同时共生微生物群也可以影响性激素水平和调控自身免疫，神经病理性疼痛中微生物群-免疫轴的性别差异及其缓解可能在未来得到合理揭示。
图3. 肠道微生物群与疼痛缓解
结论及展望
在神经病理性疼痛中，免疫系统和神经系统之间的相互作用至关重要。神经病理性疼痛是一种常见的、使人衰弱的慢性疼痛，由影响躯体感觉系统的病变或疾病引起。我们对疼痛研究中神经免疫相互作用的理解有了长足的进步。最初被认为是被动的旁观者，后来被认为是神经病理性疼痛发病机制中的罪魁祸首，神经系统中的免疫反应不仅支持疼痛的发生和发展，而且支持疼痛的缓解。事实上，免疫细胞及其介质在神经疼痛通路的各个层面都是神经炎症的促进因子，而这些神经炎症可导致疼痛超敏反应。然而，越来越多的证据表明，特定亚型的免疫细胞 (包括抗伤害性巨噬细胞、缓解疼痛的小胶质细胞和调节性T细胞)以及肠道微生物-免疫系统轴的免疫化解分子和调节剂可以减轻疼痛体验，并有助于神经病理性疼痛的缓解。这篇综述概述了负责解决神经病理性疼痛的免疫机制，包括先天免疫、适应性免疫和脑膜免疫，以及与肠道微生物群的相互作用。还讨论了专门的促炎症消退介质和靶向这些神经免疫机制的治疗方法。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41582-023-00777-3
参考文献
1.Fiore Nathan T,Debs Sophie R,Hayes Jessica P et al. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain.[J] .Nat Rev Neurol, 2023, undefined: undefined.
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