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来源：丁香学术收集编辑：学术经纬
现代癌症治疗已经有了许多重大突破，我们拥有了更精准的靶向药物，效率更高的细胞免疫疗法，部分癌症患者已经从这些疗法中受益，显著延长了生命。然而，对于仍需要化疗支持的大多数患者来说，化疗耐药性仍然是难以克服的障碍，癌症患者在接受化疗一段时间后，肿瘤就可以找到新的方法生存下去，从而导致患者死亡。在耐药发生时，有一个关键的上皮-间充质转化（EMT）过程可能决定了癌细胞「由死到生」的变化。顾名思义，EMT 代表着上皮细胞起源的癌细胞会逐渐失去原有上皮特性，转而变得更像间充质细胞。这种变化会使得癌细胞更容易入侵周围的组织，并扩散到身体其他区域。一些研究数据也显示，肿瘤中含有经历了 EMT 过程的细胞与较差的预后有关。尽管 EMT 让肿瘤变强是事实，但它是怎么做到的呢？在《自然》的最新研究中，一种名为 RHOJ 的蛋白浮出了水面，其是一种 Rho GTP 酶，对 EMT 过程、肿瘤耐药可以说是至关重要的。作者构建了一批患有鳞状细胞癌的小鼠，这些小鼠会接受常规的皮肤癌化疗药物进行治疗，这些药物原本会诱导 DNA 损伤来杀死癌细胞。但根据他们的观察，大约有 32% 的肿瘤对化疗药物并不敏感。作者单独分析了这些抵抗力极强的肿瘤组织，结果确认其中有 70% 的样本中充满着大量经历了 EMT 的细胞。这些细胞可以从现有化疗药物中存活，并且有着大量的 RHOJ 蛋白。而 RHOJ 蛋白恰好控制着肌动蛋白丝的动态重组，这似乎就能说得通为何癌细胞格外需要它了。肌动蛋白是细胞骨架的关键组成，上皮细胞朝间充质细胞转变的过程中，必然会伴随着明显的细胞变形，这也对细胞的韧性提出了很大的挑战。▲RHOJ 可以增强细胞的肌动蛋白重塑能力，也可以激活 DNA 修复机制（图片来源：参考资料 [1]）而肌动蛋白的重塑能力越强，也决定了 EMT 过程中的细胞变形要更容易成功。根据作者的分析，这些经历 EMT 癌细胞的 RHOJ 表达明显要高于正常水平。除了帮助癌细胞发生类型转变，RHOJ 还可以使完成 EMT 过程的癌细胞更加具有抵抗力，因为它会激活细胞中的 DNA 损伤修复机制，这对于化疗药物来说不是一个好消息。药物造成的 DNA 损伤，突然就被高效地修复了，这意味着癌细胞并不会因药物而死亡。而缺乏 RHOJ 的肿瘤细胞，即使经历了 EMT 也会产生许多 DNA 损伤，这也说明肿瘤能否存活 RHOJ 起着决定性的作用。研究者推测，肌动蛋白丝可能有助于 DNA 的修复过程，但还需要更多研究确认这一联系。研究者认为，未来可以将 RHOJ 视为全新的化疗靶点，或能有效地解决当下抗癌疗法的耐药性问题。[1] Cancer cells remodelled to resist chemotherapy. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00801-y [2] RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7
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