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肺癌进入精准诊疗时代以来，中国肺癌患者迎来了更多治疗机会，也获得了显著的生存延长。为了及时传递前沿进展，把握国际肺癌诊疗的新风向，助力中国肺癌诊疗事业的发展和诊疗能力的提升，2023年2月11日，肺癌精准诊疗高峰论坛于北京、上海、广州、成都四地线下分会场同时连线，隆重召开。此次会议汇聚了国内外顶尖肺癌领域专家、共话肺癌精准诊疗前沿进展，探索肺癌精准诊疗未来发展方向，分享临床精准诊疗经验体会。值此盛会之际，“医学界肿瘤频道”特邀北京大学肿瘤医院林冬梅教授、广东省人民医院吴一龙教授、广东省人民医院杨衿记教授、北京大学肿瘤医院赵军教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授、四川大学华西医院周清华教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、上海交通大学附属胸科医院钟华教授（按姓氏拼音排序）畅谈肺癌精准诊疗的过去与未来。
里程碑研究井喷式涌现，肺癌诊疗飞速发展
自肺癌诊疗发展以来直至近十年，肺癌打破了传统诊疗瓶颈，进入了飞速发展阶段，吴一龙教授历数了肺癌靶向治疗发展史上的里程碑式研究：“发表于《新英格兰医学杂志》的IPASS研究[1]当属靶向治疗领域研究的开山之作，将靶向治疗与基因突变非常有效的联系到一起，正是因为IPASS研究的成功，为后续靶向治疗的研究之路奠定了基调。AURA3研究[2]则表明了靶向药物耐药后再行基因检测，可根据基因检测结果选择后续治疗药物，此治疗模式仍为精准治疗。此后，FLAURA研究[3]将靶向药物的治疗线数前移至一线，奠定了奥希替尼在整个靶向治疗中的地位。对于辅助治疗的相关研究，不得不提到经典的ADJUVANT研究[4]，第一个探索了吉非替尼与化疗在术后辅助治疗中的疗效和安全性。”
“靶向治疗领域最大的里程碑式研究即ADAURA研究[5]，该研究真正在国际上奠定了奥希替尼在辅助治疗中的地位，奥希替尼显著降低Ⅱ-ⅢA期NSCLC术后患者的疾病复发与死亡风险83%。另外，针对靶向治疗和全脑放疗头对头对比的BRAIN研究[6]证实，靶向治疗可用于治疗脑转移，且无需依照传统治疗模式先用全脑放疗。而靶向治疗用于新辅助治疗和局部晚期治疗领域尚未建立治疗标准，相关临床研究正在开展之中，期待研究结果的公布。”吴一龙教授补充道。
关于免疫治疗领域的里程碑式临床研究，吴一龙教授也进行了详细分享：“PACIFIC研究[7]首次证实了同步放化疗序贯免疫巩固治疗可进一步提高不可手术切除的Ⅲ期NSCLC疗效。GEMSTONE-301研究[8]进行了进一步验证和补足，该研究表明，免疫治疗作为同步、序贯放化疗后的巩固治疗均有显著疗效。这两项研究确立了免疫治疗在Ⅲ期NSCLC中的重要作用。围手术期则有三项相关临床研究，IMpower010研究[9]显示，肺癌术后经过标准化疗后，应用免疫维持治疗可提高无病生存期（DFS）；KEYNOTE-091研究[10]与IMpower010研究最大区别在于即使不进行标准化疗，术后患者仍能从免疫治疗中获益。其中最重要的里程碑式研究即是CheckMate-816研究[11]，术前进行三周期免疫+化疗新辅助治疗，获得病理完全缓解（CR）的患者达到24%。当然，未来还将继续探索新辅助免疫治疗中更多尚待解决的问题，为患者带来更高生存获益。”
细数靶向、免疫领域重大突破，肺癌患者整体生存期显著延长
靶向治疗求突破
正如吴一龙教授所言，精准靶向治疗用于肺癌患者的一线治疗甚至辅助治疗可为患者更早带来生存获益，改善预后。周清华教授在肺癌领域深耕多年，对于奥希替尼在肺癌治疗中的作用有深刻理解：“FLAURA研究中奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，相对一代EGFR-TKI延长了8.7个月（HR=0.46）。在长期生存获益方面，奥希替尼组的中位总生存期（OS）为38.6个月，与对照组相比，显著降低患者死亡风险20%[3]。奥希替尼奠定了其在EGFR突变阳性晚期NSCLC中的标准一线治疗地位。”
图1. FLAURA研究中两组患者的PFS数据
FLAURA研究问世后，以奥希替尼为基石的一线联合治疗模式相关研究陆续开展，周建娅教授非常看好该联合治疗模式的应用前景：“以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI已经成为EGFR突变阳性NSCLC患者的主要治疗方案，为患者带来了兼顾疗效和安全性的精准治疗模式，但肺癌对人们的生存和生活质量的影响仍然不容小觑。目前，奥希替尼联合化疗、抗血管生成药物、其他靶向药物等联合治疗方案的临床研究正在如火如荼地开展，期待更多临床研究结果的公布，助力肺癌患者早日迈入‘慢病化’。”
基于奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC中的优异疗效，ADAURA研究探索了奥希替尼在肺癌术后辅助治疗中的疗效，周清华教授特此分享：“ADAURA研究达到了主要终点和次要终点，奥希替尼显著降低了Ⅱ-ⅢA期患者疾病复发或死亡风险83%，ⅠB-ⅢA期患者的疾病复发或死亡风险显著降低80%。且亚组分析显示，无论患者既往是否接受辅助化疗，应用奥希替尼辅助治疗均可为患者带来明显获益[5]。安全性方面，奥希替尼辅助治疗的安全性未受既往辅助化疗影响。奥希替尼作为首个EGFR突变阳性NSCLC术后辅助靶向治疗药物，开创了新的辅助治疗时代，未来将造福更多患者，真正意义上提高肺癌患者的生存期。”
图2.
ADAURA研究中Ⅱ-ⅢA期患者两组的无病生存期（DFS）数据
靶向治疗是肺癌领域的一项颠覆性治疗模式，为肺癌患者带来了突破性疗效。林冬梅教授提及：“精准靶向治疗的前提是精准检测，近些年，基因检测的发展也取得了革命性的进展。为了更高效、快捷、准确地获取患者的分子病理数据，我国肺癌领域的多部指南和共识均推荐，在进行组织病理诊断的同时，应同步进行分子病理检测，尤其是二代测序（NGS）检测可行多驱动基因联检。对于初诊初治的肺癌患者，建议行NGS 小panel检测，可涵盖目前临床上的必检基因和扩检基因，为患者应用靶向治疗提供指导。”
对于检测样本的选择，林冬梅教授首选组织样本：“组织样本行NGS检测通常敏感度更高，也便于患者耐药后再行基因检测。但对于组织样本不易获取、样本检测不合格时，也可选用血液样本进行补充。”
钟华教授则更多提到液体活检：“早筛早诊早治是提高肺癌患者生存期、改善预后的一大重要措施，而液体活检在样本源获取和动态监测等方面具有明显优势，仅需采集患者少量血液，即可检测血液中的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤细胞外泌体数量，为肺癌患者的诊断和治疗全程提供参考依据。但液体活检敏感度却是临床面临的一大挑战，希望未来有更多新的技术、新的研究出现，充分发挥液体活检的优势。”
张力教授以三代EGFR-TKI耐药为例进行了分享：“三代EGFR-TKI耐药后以T790M突变、MET扩增/过表达最为常见，EGFR T790M突变的检测样本选择组织、血液均可，但MET扩增/过表达则需以组织样本检测为主，且建议同时进行免疫组化检测，互为补充。SAVANNAH研究已证实奥希替尼联合赛沃替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达疗效显著，尽可能地为患者检测出可成药的基因突变，将有效帮助患者选择精准治疗方案，以提高生存获益。”
从张力教授的分享中可看到，少见靶点的检测对于肺癌患者来说极为重要。杨衿记教授同样认为少见靶点缺一不可：“在肺癌精准诊疗时代，每一个患者的生命都非常宝贵，值得尊重。找出每一个少见靶点，为其匹配精准靶向治疗，才是真正的精准化、个体化治疗。但在临床实践中，少见靶点的检测存在着诸多挑战，因为检测设备、检测水平的不同，少见靶点的检测并未得到全方位的普及，尤其是基层医院，对于少见靶点的检测严重不足，这些都是肺癌未来发展需要克服的难点。”
免疫治疗创新高
除靶向治疗外，免疫治疗也是肺癌诊疗领域近些年来的创新突破，为不可手术且无法应用靶向治疗的患者带来有效的治疗选择。赵军教授谈道：“对于不可手术的局部晚期NSCLC，传统的标准治疗模式为同步放化疗，但尽管放疗技术不断改进，患者的生存期仍然非常有限。PACIFIC研究首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗，可改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存率，改写了NSCLC治疗临床实践。”
2022年，该研究公布了更新的5年长期生存随访数据，赵军教授进行了相关分享：“更新结果显示，度伐利尤单抗组的中位PFS为16.9个月，安慰剂组仅为5.6个月（HR=0.55），两组5年PFS率分别为33.1%和19.0%；度伐利尤单抗组的中位OS达到47.5个月，安慰剂组为29.1个月（HR=0.72），两组5年OS率分别为42.9%和33.4%[7]。该研究结果表明，同步放化疗后应用度伐利尤单抗进行巩固治疗，患者的PFS获益和长期生存获益都得到了显著提升。”
图3. PACIFIC研究中两组患者的OS数据
不只在NSCLC领域，度伐利尤单抗在通常预后更差的小细胞肺癌（SCLC）领域也取得了令人满意的成果。赵军教授表示：“IMpower133研究和CASPIAN研究带领SCLC进入了免疫治疗时代，度伐利尤单抗更是在CASPIAN研究中扮演着重要角色。相较单纯化疗，度伐利尤单抗联合化疗可为广泛期SCLC患者延长OS，突破‘一年生存大关’，达到12.9个月，3年生存率提升了大概3倍（17.6% vs 5.8%）[12]。期待度伐利尤单抗等免疫治疗在肺癌诊疗领域获得更多成就。”
不放过每一个靶点、不放弃每一位患者，肺癌诊疗的未来必将有所突破
对于肺癌诊疗未来的发展，吴一龙教授见解独到：“Ⅲ期NSCLC患者的5年生存率已明显提高，但仍有相当部分的患者并未活过5年，未来更重要的是探寻原因、解决问题，以及更为精准地筛选患者，给予合适的治疗策略，这将是肺癌进入‘慢病化’的关键因素。只有更多的患者获得长生存，肺癌患者的整体生存率才会提高。”
杨衿记教授从少见靶点角度展望肺癌的未来：“为达成‘健康中国2030’恶性肿瘤5年生存率的目标，把握每一个少见靶点的患者非常重要，为每一位患者找出存在的少见靶点，并给予精准治疗将显著提高肺癌患者的整体生存期。而找出少见靶点，更全面的基因检测必不可少，在有条件的情况下尽可能同时进行组织和血液基因检测，从而为患者制定精准治疗方案。”
参考文献：
[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009, 361(10):947-57.
[2] Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
[3] S.S. Ramalingam, J.E. Gray, Y. Ohe, et al. Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934.
[4] Zhong W-Z, Wang Q, Mao W-M, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, JCO.20.01820.
[5]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al; ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.
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[7] Spigel DR,Faivre-Finn C,Gray JE,et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial:Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2022;40(12):1301-1311..
[8]Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.
[9]PL03.09-IMpower010:Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC.2022 WCLC.
[10] O’Brien MER,Paz-Ares L,Jha N,et al.EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15–PEARLS/KEYNOTE-091 study of pembrolizumab versus placebo for completely resected early-stage non-small cell lung cancer(NSCLC):outcomes in subgroups related to surgery,disease burden,and adjuvant chemotherapy use.Abstract.J Clin Oncol.2022;40(16)(suppl):8512.
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