免疫治疗或将改变局部晚期直肠癌患者治疗流程，帮助他们免遭放化疗及手术造成的创伤与并发症。
眼下，结直肠癌带来的健康威胁日趋严重。来自世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据表明，2020年，我国结直肠癌总体发病率跃居新发癌症的第二位，较过去明显提升；因结直肠癌新增死亡人数28万，居常见癌症死亡原因的第五位[1]。近年，免疫药物在研究与实践中大放异彩，为肺癌、胃癌等多个领域带来了新希望。但遗憾的是，当前在结直肠癌领域，仅有错配修复蛋白缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者能从免疫治疗中获益。日前，The Lancet Gastroenterology&Hepatology（IF：45.042）在线发表了一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰、陈功团队开展的Ⅱ期临床研究[2]。该研究发现，dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者使用PD-1抑制剂进行新辅助治疗后，75％实现临床完全缓解，并选择了继续随访观察而非马上做根治性手术。这提示，免疫治疗能帮助局部晚期直肠癌患者免于放化疗及手术造成的创伤与并发症，保全器官功能，提高生活质量。“医学界”对话论文通讯作者王峰教授，围绕免疫治疗在结直肠癌领域的应用与前景展开讨论，并整理重点，以飨读者。研究共纳入17例dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者，给予新辅助信迪利单抗单药治疗。经4个周期治疗后，受试者与医生可以从以下两种治疗方案中任选其一：（1）全肠系膜切除手术，继以4个周期的辅助信迪利单抗±CapeOX化疗；（2）继续接受另外4个周期的信迪利单抗治疗，随后进行根治性手术或随访观察（随访观察仅用于达到临床完全缓解的患者）。结果显示，在16例进行过疗效评估的患者中，15例（94％）患者在治疗后第一次评估中肿瘤体积缩小。9例（75％）患者经治疗后实现临床完全缓解，并选择了观察随访。在6例接受根治性手术的患者中，3例的手术病例标本显示病理完全缓解（pCR）。
图1本研究中评估的患者的肿瘤反应(A)在MRI上肿瘤体积较基线的最大变化。(B)响应的持续时间。TVRR=肿瘤体积缩小率。患者经信迪利单抗治疗达到临床完全缓解的中位时间为5.2个月，这提示与传统新辅助放化疗相比，免疫治疗可能需要较长时间才能达到最佳疗效。在安全性方面，9例（53％）发生免疫治疗相关不良反应，大多不良反应为1级或者2级，仅有1例患者发生3级脑炎。该结果为免疫治疗在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌的应用提供了新的有力证据。直肠癌患者中，局部晚期直肠癌占比较高[3]。王峰教授介绍：“对中高危复发风险的局部晚期患者，指南推荐标准治疗方案是新辅助放化疗序贯全肠系膜切除术，术后进行辅助化疗。这样治疗模式确实为患者带来了益处，但也存在不足。”她指出，放化疗能控制局部病灶，缩小肿瘤，使之转化为可手术、可根治的肿瘤，但这也可能引起多种相关的并发症与不良反应。部分患者或因放疗影响泌尿功能与生育功能；或因手术改变局部神经解剖结构，造成不可逆的损伤；或因低位直肠癌强行保肛，术后饱受“里急后重”症状的困扰，生活质量显著下降。因此，近年一些研究者尝试以“去放疗化”或“去手术化”的方式，优化局部晚期结直肠癌的治疗策略。NICHE研究及NICHE-2研究探索了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗用于dMMR局部晚期结肠癌新辅助治疗的疗效与安全性。2022年ESMO大会上公布的NICHE-2研究结果表明，患者经免疫药物新辅助治疗序贯根治性手术后，pCR的比例高达67%。由中山大学附属第六医院肿瘤邓艳红教授团队开展的“新辅助特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、Ⅱ期临床试验（PICC）”证实了dMMR/MSI-H患者术前接受PD-1抑制剂新辅助治疗的有效性与安全性[4]。结果表明，接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，65％达到pCR，特瑞普利单抗+塞来昔布联合治疗组中，88％达到pCR。免疫治疗方案为患者带来的较高的病理缓解率为后续器官功能的保护和“等待观察”策略的实施提供了更多机会。“大部分结肠癌患者无需放疗，手术风险较小，后遗症的远期影响较轻。相对而言，（优化治疗策略）对直肠癌患者更加关键、更有必要。”王峰教授指出。此前，已有研究对免疫药物用于局部晚期直肠癌新辅助治疗的疗效与安全性进行了探索，并取得了惊艳的结果。2022年6月，《新英格兰医学杂志》发布了一项PD-1抑制剂dostarlimab用于dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗的前瞻性Ⅱ期研究[5]。受试者将接受dostarlimab单药治疗，每3周给药一次，持续6个月。达到临床完全缓解的患者将不再遵循标准治疗流程（即放化疗与手术），改而继续使用免疫药物治疗。在完成了6个月免疫药物新辅助治疗的12例患者中，临床完全缓解的比例高达100％。MRI、FDG-PET、内镜可视化、直肠指检或活检均未发现肿瘤迹象。12例患者均无需接受放化疗或手术，随访期间（6-25个月）没有病例出现疾病进展或复发。在安全性方面，未报告3级或更高级别的严重不良事件。王峰教授认为，这项研究的设计“非常大胆”。“研究者把手术‘去除’了，而在我们的研究中，仍将手术视为重要的组成部分。”王峰教授介绍，“在我们的研究中，患者在前期接受2个周期的治疗后，如果出现进展，则换用其他治疗方式；如能维持稳定，则继续PD-1治疗，4个周期后再进行评估是否进行手术。最终，只有6例患者接受了根治性手术，且肿瘤退缩良好，其中3例患者达到了pCR，其他2例未达到完全缓解的患者，肿瘤细胞含量也非常少。”王峰教授也指出，从现有的研究结果来看，关于局部晚期直肠癌的免疫治疗，仍有许多问题尚待探索：“在我们的研究中，1例患者出现疾病进展，这也引发我们思考，哪些患者会出现原发性耐药？能否通过生物标志物进行预测？2例患者的手术标本有肿瘤细胞残留，这提示我们，也许4个周期的PD-1抑制剂新辅助治疗尚不足够，需要延长治疗时间。患者达到完全缓解的中位时间长达5.2个月，作为根治性治疗，是否需要延长疗程至1年或者2年？往后还需要更长时间的随访来评估治疗的持续疗效，以及更大样本量的研究提供进一步的证据。”“免疫治疗在多个癌症领域取得了长足的进步，免疫药物已经纳入上消化道肿瘤（胃癌和食管癌）一线治疗推荐方案。但很可惜的是，目前仅有3％~5％肠癌患者能从中获益，大部分肠癌患者对于免疫治疗不太敏感。”王峰教授介绍，为扩大免疫药物的适用范围，帮助更多肠癌患者受益于免疫治疗，其研究团队从多个方向进行了努力。王峰教授介绍，即使在无错配修复缺陷（pMMR）或微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者中，同样也有部分患者能受益于免疫治疗。2019年徐瑞华教授团队发布于JAMA oncology的一项研究[6]对国外接受免疫治疗的大数据队列进行了分析，结果表明，合并POLE/POLD1突变的患者OS显著延长至34个月，而野生型患者仅有18个月。当针对多变量Cox回归分析调整癌症类型和MSI状态时，POLE/POLD1突变是识别受益于免疫检查点抑制剂治疗患者的独立预测因素。徐瑞华教授团队开展的一项临床研究表明，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合靶向药物瑞戈非尼用于微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌三线及以上治疗时，显示较好的临床疗效、可控的安全性及耐受性，且肠道微生物菌群在调节转移性结直肠癌患者免疫治疗获益方面发挥着重要的作用[7]。
徐瑞华教授团队从肠道菌群中筛选鉴定出新的细菌RX-af01。该菌可通过重塑肿瘤免疫微环境增强抗肿瘤免疫，发挥增效免疫检查点抑制剂的作用。
王峰教授介绍，其研究团队探索了表观遗传调节剂联合免疫药物与抗血管生成药物治疗肠癌的疗效与安全性。其结果有望发布于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会。“使用替莫唑胺将冷肿瘤转热，提高TMB，能使部分MSS结直肠癌患者对免疫药物产生持久疗效。国外已经有两项研究对此进行报道。这可能也是未来免疫治疗的一个方向。”王峰教授说。王峰 教授
主任医师、教授、博士生导师
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目等省部级基金7项，作为第一或通讯作者在 JAMA Oncology, Cancer Cell, Cell Research, Annals of Oncology, Gut等杂志发表论文多篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。
[1]Latest global cancer data:Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020.Retrieved Dec 16,2020,fromhttps://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/[2]Chen G,Jin Y,Guan WL,et al.Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient,locally advanced rectal cancer:an open-label,single-centre phase 2 study.Lancet Gastroenterol Hepatol.2023 May;8(5):422-431.[3]Lu L,Mullins CS,Schafmayer C,et al.A global assessment of recent trends in gastrointestinal cancer and lifestyle-associated risk factors.Cancer Commun 2021;41:1137–51.[4]Hu H,Kang L,Zhang J,et al.Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab,with or without celecoxib,in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high,locally advanced,colorectal cancer(PICC):a single-centre,parallel-group,non-comparative,randomised,phase 2 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol.2022 Jan;7(1):38-48.[5]Cercek A,Lumish M,Sinopoli J,et al.PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient,Locally Advanced Rectal Cancer.N Engl J Med.2022 Jun 23;386(25):2363-2376.[6]Wang F,Zhao Q,Wang YN,et al.Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types.JAMA Oncol.2019 Oct 1;5(10):1504-1506.[7]Wang F,He MM,Yao YC,et al.Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer:a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis.Cell Rep Med.2021 Aug 27;2(9):100383.*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。