“钟鼓馔玉不足贵，但愿长醉不复醒“，李白斗酒诗百篇，留下无数佳作。酒，作为一种古老而神秘的饮品，承载着人类的情感与文化。但是，过量饮酒可能会造成机体损伤。酒精的主要成分是乙醇，在大量饮酒时，乙醇在胃内快速吸收，直接损伤胃粘膜上皮细胞，破坏胃黏膜的屏障作用，导致胃黏膜充血、水肿、糜烂，甚至胃出血，即所谓“酒精性急性胃炎”，该过程与氧化损伤密切相关。KEAP1-NRF2-ARE轴是最重要的抗氧化系统。在过去的几十年里，研究者们一直在努力寻找能够激活NRF2的分子，一系列NRF2激动剂被报道。但在实际应用中面临两个挑战：1）亲电性小分子共价修饰KEAP1存在“脱靶”效应；2）人工合成小分子诱导的NRF2过度激活可能促进癌症进展。开发非共价调节KEAP1-NRF2相互作用的小分子抑制剂，具有较好的应用前景。

近日，天津大学生命科学学院康君副教授研究团队在《eLife》期刊（一区TOP）在线发表了题为“Capsaicin acts as a novel NRF2 agonist to suppress ethanol induced gastric mucosa oxidative damage by directly disrupting the KEAP1-NRF2 interaction”的研究论文，在体外使用多种技术(Co-IP, Pull-down, SPR, BLI, HDX-MS, CETSA和MD）证明辣椒碱可以直接结合并变构调节KEAP1的Kelch结构域，抑制NRF2和KEAP1的相互作用，促进NRF2的稳定和核易位。此外，IR-Dye800修饰白蛋白包被辣椒碱纳米颗粒的设计提高了药物溶解度和递送效率，在大鼠体内急性乙醇所致胃粘膜损伤模型中具有出色的抗氧化和抗炎效果，证明了研究结果的实际应用价值。

该研究阐明辣椒碱促进NRF2表达和下游抗氧化靶基因激活的机制，进一步为辣椒碱的作用模式提供了新的见解。在KEAP1敲除的293T 细胞中，辣椒碱未能激活NRF2表达。辣椒碱通过与Keap1蛋白的Kelch结构域非共价结合，并变构调节KEAP1的三个潜在区域：L342-L355、D394-G423和N482-N495。目前尚未有天然小分子化合物非共价结合KEAP1的报道，本研究表明辣椒碱可能是一种安全且新颖的NRF2激动剂，这将有助于开发用于氧化应激相关疾病（例如衰老，癌症，神经退行性和心血管疾病）的先导药物。

天津大学生命科学学院康君副教授、王涛教授、祝诚副教授和和清华大学张博副研究员为本文的共同通讯作者。天津大学生命科学学院博士生高小宁、天津捷昂康科技发展有限公司研发总监郭武艳和生命科学学院刘培源老师为本文的共同第一作者。生命科学学院首届强基计划本科生（已转段至本院直博生）巴君丽、生命科学学院研究生宇文铭玥、刘子翔、谭汝阳、刘凯瑞、杨智茹、白雪、沙马石体和汤聪等同学也为该研究做出了贡献。天津大学生命科学学院为本论文第一完成单位，该研究获得国家自然科学基金等经费资助。

原文链接：

https://elifesciences.org/reviewed-preprints/97632