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导语：

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）无疑是目前“泛瘤种”治疗聚焦的热门靶点之一，目前已有3种高选择性FGFR抑制剂（厄达替尼、Pemigatinib和Infigratinib）获得FDA批准上市。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首次发布的RAGNAR研究中期分析结果显示厄达替尼在存在FGFR1-3突变和融合的14种不同肿瘤类型患者中观察到持久缓解。RAGNAR是迄今为止最大规模的泛瘤种临床研究，结合既往相关研究数据，FGFR激酶抑制剂在泛瘤种中应用前景可谓广阔。

FGFR信号通路——靶向新宠

近年来，恶性肿瘤靶向治疗进展飞速，靶向EGFR、HER-2、NTRK等相关药物靶向治疗的研发和上市正在重新定义恶性肿瘤的治疗格局，针对FGFR激酶抑制剂的研究开发也是热点之一。FGFR属于酪氨酸激酶受体，FGFR与成纤维生长因子（Fibroblast growth factor，FGFs）结合，激活下游一系列信号通路，参与调控细胞增殖、迁移等。当FGFR发生异常时，通过驱动肿瘤细胞增殖、存活及促进血管生成，促进肿瘤发生和发展^[1]。

图1 FGF/FGFR信号通路

截至目前，已在十余种恶性肿瘤中发现FGFR基因改变，其中最常见的是尿路上皮癌，其次是乳腺癌、子宫内膜癌等。Helsten等研究者进行的一项多瘤种研究分析显示，在纳入分析的4853例实体肿瘤患者中，7.1%存在FGFR基因改变，其中以基因扩增（66%）为主，其次是激活突变（26%）和基因重排（8%）^[2]。同时，不同瘤种常见的FGFR亚型和基因改变类型均有所不同，如膀胱癌FGFR3基因改变最常见，非肌层浸润型膀胱癌FGFR3突变率为60%~80%，肌层浸润型膀胱癌FGFR3突变率为15%~20%^[3]。胆管癌FGFR基因改变的比率约为7%，包括融合（3.5%）、扩增（2.6%）以及点突变或插入缺失（0.9%），其中最常见的是FGFR2基因改变（6.1%），改变的类型主要是融合^[2]。在胶质瘤中，大约有8%的患者存在FGFR基因改变，其中以FGFR3基因融合为主^[2-4]。

图2 FGFR扩增、突变和重排在不同瘤种间的发生率

FGFR激酶抑制剂——初露锋芒

早年间，针对FGFR靶点的药物开发均为多靶点TKI抑制剂，药物在抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的同时也抑制FGFR，如仑伐替尼（E-7080）、索拉非尼等。虽然上述药物存在多靶点作用的优势，但由此带来的副作用大。近年来，多种针对FGFR的药物处于研发中，包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类和FGF ligand trap。目前，已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、Pemigatinib和Infigratinib。

厄达替尼开启了尿路上皮癌靶向治疗时代，2019年一项厄达替尼在晚期或转移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期研究中，采用8mg/日（药效学指导下剂量增加至9mg/日）的厄达替尼治疗伴有FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌疗效显著，经研究者评估客观缓解率（ORR）达到40%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存（mOS）达13.8个月^[5]。基于此研究厄达替尼获得美国FDA加速批准，推荐用于存在FGFR3或FGFR2易感型基因改变的局部进展或转移的晚期尿路上皮癌。

在晚期胆管癌靶向治疗方面，一项在亚洲人群中开展的多中心研究，使用厄达替尼治疗伴有FGFR基因改变且既往接受至少一线系统性治疗失败的晚期胆管癌患者。在15例缓解可评估患者中，9/11例伴有FGFR2/3融合的可评估患者ORR为67%（6/9），mPFS为12.65个月（n=11例）且安全性良好^[6]。在另外一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究中，入组了既往接受至少一线治疗后发生疾病进展的胆管癌患者，接受Pemigatinib治疗，结果显示携带FGFR2基因融合或重排的胆管癌患者ORR达到35.5%、mPFS为6.9个月且安全性良好^[7]。同时，另外一项多中心、开放标签单臂研究中，Infigratinib在携带FGFR2融合或重排的无法切除局部晚期或转移性胆管癌患者治疗中也展现出较好疗效，患者ORR为23%，mPFS 7.3个月^[8]。

首款FGFR激酶抑制剂——厄达替尼“斩获”晚期尿路上皮癌适应症，随后Pemigatinib和Infigratinib相继获批晚期胆管癌适应症，目前多款FGFR激酶抑制剂已在广泛晚期肿瘤类型中开展研究探索。

RAGNAR研究——前景可期

今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果：RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。研究者招募了年龄6岁以上，存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者（尿路上皮癌除外），既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者，患者接受口服厄达替尼治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要终点：经独立评审委员会（IRC，Independent Review Committee）评估的客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）；次要终点：经研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR，Duration of Overall Response）、疾病控制率（DCR，Disease Control Rate）、临床获益率（CBR，Clinical benefit rate）、无疾病进展生存（PFS，Progression Free Survival）、总生存（OS，Overall survival）和治疗期间的不良事件（TEAEs，Treatment Emergent Adverse Events）^[9]。

图3 RAGNAR研究设计

至中期分析数据截止时，共有178名患者接受厄达替尼治疗。入组患者基线数据显示：亚洲人群64例（25.8%），内脏转移129例（75.5%），仅16例（9.0%）的患者对入组研究前最后一线治疗有应答，既往接受≥3线治疗74例（41.6%）。由此可见，现有治疗方案已经无法改善患者的获益，未满足临床需求很大^[9]。

图4 RAGNAR研究基线人口统计学和疾病特征

临床疗效方面，IRC评估的厄达替尼单药整体ORR获益显著29.2%，DCR为72.5%；经研究者评估的ORR为26.4%，临床获益率（PR+CR+SD≥4个月）为48.9%，mDOR为7.1个月，mPFS为5.2个月，mOS为10.9个月（中位随访11个月），51%患者缓解持续，FGFR突变和FGFR融合的ORR相当（26.8% vs 27.0%）^[9]。

图5 泛瘤种中厄达替尼的疗效

此次中期分析，RAGNAR研究入组晚期肿瘤类型&20种，其中14种肿瘤类型经IRC评估并确认有客观缓解（CR或PR），其中，胆管癌的ORR为41.9%，与既往LUC2001研究报道一致。某些难治性恶性肿瘤的ORR值得关注，如唾液腺癌（5例，ORR 100%）、胰腺癌（13例，ORR 31%，DCR 85%）和胶质母细胞瘤（29例，ORR 21%，DCR 66%）。截至目前，结直肠癌、胃癌或宫颈癌尚未观察到应答^[9]。

图6 不同肿瘤类型中厄达替尼的疗效

（经研究者评估并确认）

安全性方面与既往报道一致且通过支持性治疗和剂量调整（治疗暂停或剂量减少）可有效管理。其中，44.9%患者发生≥3级的药物相关TEAEs，7.3%患者发生严重的药物相关TEAEs，7.3%患者因药物相关TEAEs而暂停厄达替尼治疗；1例研究者报告的药物相关死亡（肺栓塞），重新评估后认为与药物无关；14.6%患者报告了中心性浆液性视网膜病变（CSR），未见3-4级CSR，7.9%患者暂停治疗，9.6%剂量减少，未见药物停用^[9]。

图7 RAGNAR研究中厄达替尼的安全性分析

当前开展泛瘤种研究的多款FGFR激酶抑制剂初步结果在讨论环节进行了展示，并提出需进一步探索FGFR激酶抑制剂做为晚期肿瘤前线治疗选择的临床疗效及FGFR激酶抑制剂的耐药问题（不同肿瘤类型、不同FGFR基因改变类型、共突变等）^[10]。

图8 当前FGFR激酶抑制剂的泛瘤种研究

总结

近年来，生物标记物指导下精准治疗是晚期肿瘤药物开发的热门领域。2017年帕博利珠单抗获批用于MSI-H/dMMR的不限瘤种适应症，开启了不限肿瘤来源，按照生物标记物区分的抗肿瘤治疗时代。

作为首个获得FDA审批的高选择性FGFR激酶抑制剂，厄达替尼在本次ASCO年会报道的RAGNAR研究是迄今为止最大规模的泛瘤种靶向治疗研究，囊括20种肿瘤类型，其中14种不同晚期肿瘤对厄达替尼治疗有应答。然而，关注临床获益的同时需要注意不同肿瘤类型FGFR基因改变发生率、FGFR亚型和主要基因改变类型差异较大，因此临床实践中FGFR基因改变的准确检测很重要。此外，FGFR激酶抑制剂耐药性，FGFR与其他治疗靶点之间的联系，FGFR激酶抑制剂联合现有或新型治疗方案的应用潜力及序贯治疗等问题仍需进一步探索。

综上，晚期肿瘤治疗方案层出不穷且各有利弊，更精确靶点药物的开发和应用在提高疗效的同时最大化降低不良反应的发生。随着多款FGFR激酶抑制剂在晚期实体瘤中研究探索，或将迎来针对FGFR靶点不限瘤种治疗的获批上市，给晚期肿瘤患者带来更多治疗选择和生存希望。

参考文献：

[1] Masaru Katoh. et al. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review) . Int J Mol Med. 2016Jul;38(1):315.doi:10.3892/ijmm.2016.2620.Epub 2016 May 31.

[2] Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67. 

[3] Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. et al. Targeting FGFR Signaling in Cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(12):2684-94.

[4] Di Stefano AL, Fucci A, Frattini V, Labussiere M, Mokhtari K, Zoppoli P, et al. Detection, Characterization, and Inhibition of FGFR-TACC Fusions in IDH Wild-type Glioma. Clin Cancer Res. 2015;21(14):3307-17.

[5] Loriot Y, Necchi A, Park SH, Garcia-Donas J, Huddart R, Burgess E, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. The New England journal of medicine. 2019;381(4):338-48.

[6] Joon Oh Park Y-HF, Yen-Yang-Chen, et al. Updated Results of a Ph2a Study to Evaluate the Clinical Efficacy and Safety of Erdafitinib in Asian Advanced Cholangiocarcinoma (CCA) Patients with FGFR alterations. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; Chicago2019.

[7] Prof Ghassan K Abou-Alfa, MD, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol.2020 May;21(5):671-684.

[8] Milind Javle, Sameek Roychowdhury, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol

. 2021 Oct;6(10):803-815.

[9] Yohann Loriot, Gustave Roussy, et al.Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in RAGNAR: Interim analysis (IA) results. 2022 ASCO Oral Abstract Session(3007).

[10] Philippe Bedard, MD, et al. Filling the basket: new precision medicine approaches. 2022 ASCO.

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