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最新研究进展速递~

2022年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会召开，给全球癌症诊疗领域医生和从业者带来前沿、权威的学术盛宴。肺癌作为目前世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，备受临床医生关注，在此次ASCO年会上亦有诸多研究进展公布。其中，在肺癌靶向治疗领域，除了大家比较熟悉的EGFR、ALK、NTRK、ROS1等驱动基因突变外，一些新兴的靶点也迎来了突破。让我们一起来了解下关于MET酪氨酸激酶结构域（MET TKD）突变的最新进展。

MET TKD突变：NSCLC靶向治疗的潜在新分子亚型

MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展，MET通路异常的主要形式包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合等。在2022年ASCO年会上公布的一项研究探索了一种罕见的分子亚型——MET TKD突变的发生情况、临床病理特征以及治疗方案（Abstract #9124）^[1]。

该研究采用从一个多机构肿瘤队列的NSCLC病例中提取的临床病理学和基因组数据，这些肿瘤在GENIE v10、China Cancer和国际癌症基因组联盟/癌症基因组图谱（ICGC/TCGA）数据集中进行了基因组分析。同时，研究人员采用对来自Foundation Medicine基因组数据库的独立队列（包括NSCLC组织和液体样本），对MET-TKD突变率进行了外部验证。 

研究结果显示，在整个队列（N=106,379）中，共662例样本（0.6%）检测出668个MET TKD突变（不伴MET14号外显子跳跃突变）（表1和图1）。

表1：整个队列中MET TKD突变和MET14号外显子跳跃突变的发生率

图1：整个队列中，与MET14号外显子跳跃突变相比，MET TKD突变（不伴MET14号外显子跳跃突变）的发生率

在这668个MET TKD突变中，525个突变的致病意义不明确，143个（21.4%）具有已知的致癌潜力，包括MET H1094Y/L/D/N/R、D1228N/H/V、L1995V/F、M1250T/I、Y1230H/C/G（图2A、B）。

在有完整基因组数据的携带MET TKD突变（不伴MET14号外显子跳跃突变）的662例NSCLC样本中，269例（41%）同时伴有KRAS、EGFR、ROS1、BRAF、ERBB2、ALK或RET驱动基因突变，393例（59%）无其他驱动基因共突变（图2 C），另外在28例（4.2%）样本中检测到MET扩增共同突变。

图2：NSCLC中MET TKD突变（不伴MET14号外显子跳跃突变）的特征

在人口统计学数据可用的患者中，与MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者（N=390）相比，MET TKD突变NSCLC患者（N=75）明显更年轻（中位年龄63岁vs 73岁，p<0.0001），不过性别和自我报告的种族无显著差异。

专家简介

病例分享：研究人员还分享了2例MET TKD突变（未检测到其他驱动基因突变）NSCLC患者采用MET-TKI[Elzovantinib（TPX-0022）]治疗的疗效。其中1例为携带MET H1094Y突变的64岁男性肺腺癌患者，经Elzovantinib治疗后，肿瘤缩小-56.8%，达到部分缓解（图3A）；另一例为携带MET F1200I突变的80岁男性NSCLC患者，治疗后肿瘤缩小-51.4%，亦达到部分缓解（图3B）。

图3：MET TKD突变NSCLC患者采用Elzovantinib治疗的疗效

该研究结果表明，MET TKD突变（不伴MET14号外显子跳跃突变）在NSCLC中的检出率为0.6%，且通常不存在其他已知驱动基因突变共同突变。MET TKD突变可能是NSCLC中一种新的可靶向的分子亚型，而MET-TKI可能对此类患者有效。

MET通路异常，这些诊疗进展你要知道！

近年来，随着人们对MET通路异常认识的不断加深，MET靶向治疗得到了快速的发展。其中，MET14号外显子跳跃突变作为NSCLC的原发驱动基因，在总体患者中的发生率约为2%-3%^[2]，其中肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率较高，为20%-31.8%^[3,4]。目前，在国内外已有MET-TKI赛沃替尼、Capmatinib和Tepotinib获批该适应证，此外，谷美替尼等多种MET-TKI正在研发中。

研究数据^[5,6]显示，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的中位总生存期（OS）可达12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，且客观缓解率（ORR，49.2%）和疾病控制率（DCR，93.4%）均较为优秀。另外，赛沃替尼起效迅速，中位起效时间为1.4个月。这些结果提示了赛沃替尼治疗的显著临床获益。

此外，在II期VISION研究^[7]中，Tepotinib对MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，总人群ORR为44.7%，安全性良好。GLORY研究^[8]显示，谷美替尼的总人群的ORR为60.9%，初治患者的ORR略好于经治患者，分别为66.7%和51.9%，展现了较好的临床获益。而在2022年ASCO大会上公布的CHRYSALIS研究MET-2队列结果^[9]显示，双特异性抗体类药物Amivantamab用于MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有抗肿瘤活性，在既往未经治疗、既往未经MET抑制剂治疗和既往经MET抑制剂治疗患者中的ORR分别为57%、47%和17%。

在2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]中，在MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC的用药推荐中，赛沃替尼获一线未用靶向治疗患者的治疗Ⅱ级推荐（3类证据），Capmatinib和Tepotinib获Ⅲ级推荐（3类证据）。同时，2022版CSCO指南的分子分型部分也将MET14号外显子跳跃突变检测由Ⅱ级推荐提升至Ⅰ级（3类证据），充分体现了MET14号外显子跳跃突变诊疗的重要性。

除了MET14号外显子跳跃突变外，MET扩增在NSCLC中亦备受关注。研究显示，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%^[2]；作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%^[11,12]，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%^[13,14]；作为共同驱动基因，在EGFR阳性初治患者中的发生率为2%-10%^[15,16]。

目前，MET扩增NSCLC的治疗已经取得了诸多进展。比如，TATTON研究^[17]已经初步证实了赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗MET扩增的EGFR-TKI耐药NSCLC患者的疗效和安全性；CHRYSALIS研究^[18]中Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗MET扩增的奥希替尼耐药NSCLC也显示出初步的疗效。

不过关于MET融合、MET过表达、MET TKD突变等MET通路异常，目前的循证医学证据仍然有限，未来希望随着更多研究的开展，为更多MET通路异常的患者带来有效的治疗方案。

参考文献：

[1]Activating MET kinase domain mutations define a novel molecular subtype of non–small cell lung cancer that is clinically targetable with the MET inhibitor elzovantinib （TPX-0022）. 2022 ASCO, Abstract #9124.

[2]Guo R, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy.Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

[3]Tong JH, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis.Clin Cancer Res. 2016;22(12):3048-3056.

[4]Mo HN, et al. Targeting MET in cancer therapy.Chronic Dis Transl Med. 2017;3(3):148-153.

[5]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[6]S. Lu, J. Fang, X. Li, et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. 2022 ELCC. Abs 2MO.

[7]Xiuning Le, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice[J]. Clin Cancer Res.2022;28 (6): 1117–1126.

[8]Shun Lu, Yongfeng Yu, Jianya Zhou, et al. Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study). 2022 AACR. Abs CT034.

[9]Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study. ASCO 2022, Abs 9008.

[10]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021[M].北京:人民卫生出版社.

[11]Recondo G, et al. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020;10(7):922-934.

[12]Bean J, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-20937.

[13]Ramalingam SS, et al. 2018 ESMO. Abstract LBA50.

[14]Wang Y, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Lung Cancer. Lung Cancer. 2018;118:105-110.

[15]Lai GGY, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(11) 876-884.

[16]Li XM, et al. Clin Lung Cancer. 2020;S1525-7304(20)30334-X.

[17]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

[18]Amivantamab monotherapy and in combination with lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS study. ESMO 2021, 1192MO.

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