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剖析ADC乳腺癌最新进展，精彩尽在“ADC先锋营”。

近20年来，抗HER2治疗药物不断发展，从化疗、单克隆抗体到小分子靶向药物再到如今备受瞩目的抗体药物偶联物（ADC），大幅改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。其中ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中的治疗价值更是体现得淋漓尽致，不仅彻底革新了抗HER2治疗药物的选择次序，还为HER2低表达乳腺癌带来了靶向治疗的可能，可以说ADC药物重新定义了乳腺癌治疗格局，但由此也引发了诸多思考和问题。“ADC先锋营”特邀多位领域大咖，针对相关问题发表真知灼见。

01

ADC重塑乳腺癌治疗格局，

T-DXd成为HER2低表达标准选择

凭借着DESTINY-Breast03（DB03）研究的突破性成果，ADC药物T-DXd成功取代T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌新的二线治疗标准，抗HER2治疗药物的排兵布阵也随之发生巨大变革。而随着2022年ASCO大会公布了首个在HER2低表达乳腺癌人群中进行的Ⅲ期DESTINY-Breast04（DB04）研究成果^[1]，这意味着T-DXd彻底打破了既往抗HER2治疗的壁垒，有望成为首款针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗药物。

DB04研究旨在评估T-DXd相比医生选择的化疗（TPC）在HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌（MBC）中的疗效与安全性，纳入患者的中位全身治疗线数为3线，中位化疗线数为1线，中位内分泌治疗线数为2线，同时HR阳性患者必须被认定为不能再从内分泌治疗中获益。在接受随机化的557例患者中，494例（88.7%）为HR阳性和63例为（11.3%）HR阴性。在HR阳性接受T-DXd治疗的患者中，100%既往接受过化疗以及内分泌治疗，78%曾接受过靶向治疗，70%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

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对此，四川大学华西医院罗婷教授、北京大学肿瘤医院严颖教授和中国医学科学院肿瘤医院李俏教授均表示，既往针对HR+/HER2低表达乳腺癌患者往往接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但是CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者治疗选择有限，多以化疗为主，整体获益并不理想。

对于HR阴性患者，既往被视为三阴性乳腺癌（TNBC），虽然免疫治疗、PARP抑制剂的出现一定程度上丰富了TNBC的治疗选择，但是免疫治疗必须满足PD-L1表达阳性，而PARP抑制剂主要针对BRCA胚系突变患者有效，其适用面并不广泛，目前而言化疗在不同线数晚期TNBC的治疗中仍占据重要地位。

由此看来，不管是HR阳性还是HR阴性患者，其后线化疗的治疗获益均十分有限。而DB04研究将治疗人群精准定位于这类患者，对于满足HER2低表达乳腺癌患者未被满足的治疗需求具有重要意义。

并且李俏教授强调，该研究对照组选择的卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇都是临床上乳腺癌的常用化疗药物，且单药有效率较高，这也体现了DB04研究设计的严谨性。

从疗效数据上看，在HR阳性MBC队列，T-DXd相较于医生选择的化疗能降低HR阳性MBC患者的疾病进展和死亡风险49%（HR=0.51；95% CI，0.40-0.64；P < 0.001），T-DXd的中位PFS为10.1个月，显著优于化疗组的5.4个月。并且各亚组分析显示出一致的获益趋势，T-DXd的疗效不受既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗的影响。

而事实上真实世界研究表明，CDK4/6抑制剂进展后系统治疗的中位PFS通常< 4个月^[2]，由此表明，T-DXd为HR阳性HER2低表达乳腺癌带来了较大的治疗突破。在所有患者（不考虑HR状态）中，T-DXd组的中位PFS同样具有显著优势，降低疾病进展和死亡风险50%（9.9个月vs. 5.1个月，HR=0.50；95%CI，0.40-0.63；P < 0.001）。

试验还达到了HR阳性MBC患者和中期分析时不考虑HR状态患者的OS的关键次要终点，在HR阳性MBC队列，T-DXd与化疗组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。在所有患者（不考虑HR状态）中，两组同样具有显著差异（23.4个月 vs. 16.8个月，HR=0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），死亡风险降低36%。

并且在探索性终点，HR阴性患者的PFS和OS方面，T-DXd相比化疗也有显著获益。两组中位PFS分别为8.5个月和2.9个月（HR=0.46，95% CI, 0.24-0.89），中位OS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48，95% CI, 0.24-0.95）。而回顾目前指南推荐针对晚期TNBC的≥2线治疗（化疗和Trop-2靶向ADC药物）数据，其中位PFS范围仅为1.7至5.6个月左右^[3]。提示T-DXd能为HR阴性HER2低表达乳腺癌患者提供更为有效的治疗选择。

在肿瘤缓解方面，HR阳性MBC队列中，T-DXd的客观缓解率（ORR）为52.6%，是化疗组16.3%的三倍之多，并且两组分别有12例(3.6%)和1例(0.6%)患者达到完全缓解（CR）。临床获益率（CBR）两组分别为71.2%和34.3%，中位缓解持续时间(DOR)分别为10.7个月和6.8个月。

总体而言， DB04研究证实T-DXd是首个与TPC相比，在PFS和OS方面均获得具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，且为HER2低表达（IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-）MBC作为新的可靶向治疗人群提供了坚实的理论依据。

对于DB04研究的重磅成果，罗婷教授表示，既往针对HER2低表达乳腺癌缺乏针对性的治疗手段，而T-DXd毋庸置疑将会成为首个HER2低表达乳腺癌患者后线治疗的标准选择，且伴随适应症的扩展也将迅速改写各大指南。

值得强调的是，2022年NCCN指南V4版已经正式写入T-DXd适用于HER2免疫组化（IHC）1+或2+且原位杂交（ISH）阴性的肿瘤、转移病变已接受至少一线化疗（如果肿瘤为HR阳性，对内分泌治疗耐药）患者的治疗推荐^[4]。这些都意味着以治疗为导向的晚期乳腺癌正式进入具有HER2低表达这一特殊获益人群的新时代。

“而在包括我们中心在内的中国21家中心，都会为参与并见证了T-DXd在HER2低表达乳腺癌中迈出的这一历史性的一步而感动。”

02

乳腺癌治疗新格局背后的思考

ADC药物无疑开启了乳腺癌治疗领域的全新篇章，但治疗革新的背后，也带来了诸多思考和问题。

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1

HER2低表达对病理科提出了新的

要求，定义及检测均有待革新

DB04研究确立了HER2低表达作为新的乳腺癌分型的地位，这对病理科医生提出了新的要求。HER2低表达最关键的问题在于其概念的固化，河北省肿瘤医院刘月平教授表示，既往因为抗HER2药物仅在HER2过表达人群中有效，病理上探索了IHC/ISH的临界值将其简单分为“阳性”或“阴性”；随着新型ADC药物，尤其是T-DXd等的出现，推动着乳腺癌HER2表达由二分法过渡到高表达、低表达、阴性的三分法分类^[5]。西安交通大学第一附属医院杨谨教授也指出，DAISY研究^[6]表明T-DXd对于现有IHC 0（无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色）的患者也有效（ORR30%），这就提示HER2低表达的下限截断值仍不是特别明确，还有待更多研究数据去证实。而DESTINY-Breast06研究^[7]将为HER2极低表达患者提供新的循证，并进一步探索重新界定HER2 低表达下限的必要性。

其次，既往临床及病理医生仅关注HER2阳性（IHC 3+及IHC 2+且FISH阳性），但对于IHC 0与1+的区分关注度欠缺，例如对于肿瘤细胞着色比例低于10%但着色强度较强时，应该判定为HER2 IHC 0还是IHC 1+，目前尚无规定且有争议，因此未来要加强这部分标本的判读精度。此外，鉴于HER2的表达在乳腺癌中是一个连续的变量，未来是否可能会与现在的ER和PR评分一样，对HER2进行连续性评分（0-100%）也有待进一步探究。期待未来临床与病理相互协作，通过病理的检测推动临床更精准化的治疗策略，临床治疗的发展推动病理检测能力的提升，以期最大程度造福于乳腺癌患者。

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2

ADC需要平衡疗效和安全性，

不良反应管理逐步趋于完善

对于治疗药物，必须要平衡其疗效和安全性。ADC药物结合了单克隆抗体的精准靶向性和小分子细胞毒药物的强效杀伤作用，实现了细胞毒药物的靶向性，是一类高效低毒的新型抗肿瘤治疗药物。其中新一代ADC药物T-DXd的疗效毋庸置疑，而正是因为它在一系列重磅临床研究中的精彩表现，也让临床医生对于它的安全性有了较大的关注。

今年ASCO大会公布了DB03更长随访时间的安全性更新数据^[8]，江苏省人民医院李薇教授在对该研究的分析中指出，T-DXd和T-DM1组整体治疗相关不良反应（TEAE）的发生率相似，但是T-DXd组TEAE的暴露量校正的发生率(EAlR)低于T-DM1组。两组药物相关TEAE均以1、2级血液学和胃肠道不良反应为主，其中T-DXd组恶心、呕吐早期发生率较高，但随时间延长，累计风险并未升高。并且≥3级ILD发生率没有增加，多以1、2级为主且大多数已经缓解。

同时值得一提的是，在DB04研究中，T-DXd的安全性也令人放心，其安全性特征与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性信号，且总体安全性较化疗好。其中ILD发生率与T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌临床试验中观察到的结果一致，以1、2级事件为主。

不仅如此，2022年ESMO BC大会还公布了DB03研究的患者报告结局^[9]，进一步验证了T-DXd的良好安全性特征。复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授指出，从患者的角度出发，评估因治疗而对生活质量产生的影响具有重要意义。令人欣慰的是，DB03的患者报告结局显示，T-DXd治疗期间生活质量得以维持且各预先规定的量表中的恶化时间延迟（相比T-DM1），尤其在情绪功能和疼痛症状上T-DXd更是有显著改善，由此表明T-DXd不仅临床疗效令人备受鼓舞，而且治疗期间患者耐受性良好，也能一定程度上提高生活质量，具有高的获益风险比。

需要强调的是，不良反应不可避免，为了提高患者的治疗依从性，保证患者能持续性从ADC药物的治疗中获益，有效的不良反应管理显得尤为重要。ADC药物的主要不良反应多与血液学和胃肠道相关，这与传统化疗具有相似性，因此一定程度上可以借鉴化疗相关不良反应的管理。并且随着ADC药物的深入发展，包括对ILD等特殊不良反应的管理经验得到了丰富积累，一系列针对性的指南/共识也逐步趋于完善，为更好地指导ADC药物的临床应用提供指导。未来，临床医生对于ADC药物的应用将会愈加得心应手。

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3

HER2阳性晚期乳腺癌的脑转移治

疗依旧是难点，ADC可能成为新

型治疗选择

HER2阳性乳腺癌脑转移一直是临床治疗难题，目前乳腺癌脑转移的治疗手段较为局限。局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，但不良反应也较为严重。全身治疗可随血液循环到达身体各处从而杀伤多个部位的肿瘤细胞，对于全身疾病的控制发挥着重要作用。近年来，乳腺癌脑转移的全身治疗取得了诸多进展， 2022年ESMO BC大会中公布了一项T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者的TUXEDO-1研究成果^[10]，中山大学肿瘤防治中心徐菲教授介绍指出，该研究中意向治疗（ITT）人群的颅内ORR高达73.3%，CBR高达86.7%，中位PFS长达14个月，中位OS未达到，优异的疗效数据令人欣喜。并且基于系列研究成果，目前T-DXd已经被2021 ESMO指南推荐为脑转移患者的治疗选择。此外，DESTINY-Breast12研究^[7]纳入基线伴/不伴脑转移的患者，相信T-DXd在未来将为脑转移治疗提供更加充分的循证证据。

既往针对乳腺癌脑转移的探索中，许多针对乳腺癌原发灶的药物不能通过血脑屏障 （BBB），某些亲脂性药物易被BBB的外排泵排出，均给脑转移的治疗带来了挑战。而T-DXd作为一种大分子ADC药物却显示出较大的脑转移治疗潜力，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）陈占红教授也对相关机制有一些自己的思考：一方面是因为乳腺癌发生脑转移时，BBB已经被破坏，生成了新的血肿瘤屏障（BTB），使得脑部病灶的通透性加强^[11]。并且全脑放疗对血脑屏障的病理影响，也可能增加药物分子的通透性^[12]。此外，T-DXd具有强效载药，其药物抗体比（DAR）高达8，并且能够发挥旁观者效应，大幅提高抗肿瘤杀伤作用，针对脑转移具有显著疗效。这些都是T-DXd治疗乳腺癌脑转移的可能机制^[13-15]。

总之，乳腺癌脑转移的治疗越来越复杂，目前局部治疗仍然是其治疗的基石。如何将局部治疗与全身治疗进行有机整合仍是一个亟待解决的问题。另外，血脑屏障的存在使中枢神经系统成为肿瘤细胞的避难所， 而新型ADC药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能改善这一类型患者的预后。未来进一步研究脑转移发生的机制， 寻找渗透血脑屏障的方法， 甚至预防脑转移的发生可能为患者带来更大希望。

03

未来展望

ADC药物打破了常规抗HER2 靶向依赖 HER2 表达或基因扩增的局面，在HER2低表达靶向治疗领域的成功使获益人群可能扩大至全部乳腺癌患者的60%-70%^[5]，重塑了乳腺癌治疗格局，并将推动临床诊疗的进一步发展。

目前，就HER2阳性乳腺癌领域而言，包括T-DXd、T-DM1、SYD985、RC48等多款ADC药物都有不俗表现。而随着ADC药物研究的不断深入，其作用靶点也更加多元化。除了HER2、Trop-2、HER3这些已确立靶点，ADC药物还在尝试更多治疗靶点的开发。另外，ADC药物单药的疗效毋庸置疑，并且联合免疫、化疗、内分泌、TKI等多种药物的临床研究也在不断推进中，有望再破时局，以期为肿瘤患者带来更多有效治疗选择。

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