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一览NRG1最新研究进展。

2022年6月3日至7日，全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如约而至，大会涵盖了各瘤种大型临床研究、创新研究等重磅研究结果。日前，大会已圆满落幕，但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

神经调节蛋白1（NRG1）是NRG基因家族成员之一，NRG1与多种肿瘤的发生、发展密切相关，且其发生作用的过程中导致多种与肿瘤相关的信号通路分子改变^[1]。NRG1融合非常罕见，存在于各个肿瘤类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）病例中的发生率约为0.3%^[2]。NRG1基因融合是一种新兴的致癌驱动因素，可作为药物治疗的靶标。

本文总结了今年ASCO大会上，关于NRG1融合肺癌靶向治疗相关的部分研究进展^[3-6]，供读者参考。

CRESTONE研究：Serbantumab对NRG1融合实体瘤的初步疗效和安全性良好

NRG1融合是罕见的致癌驱动因素，在约0.2%的实体肿瘤中被发现。NRG1融合会引起ERBB3/HER3过度活化，从而促进肿瘤生长和癌细胞存活。NRG1融合的肿瘤患者采用标准治疗的疗效较差，目前也还没有针对NRG1融合阳性肿瘤的靶向治疗药物获批上市。

Serbantumab是一种完全人源抗HER3 IgG2单克隆抗体，在NRG1融合驱动的临床前研究中被证实可抑制肿瘤生长。2022ASCO大会公布了一项针对NRG1融合实体瘤的临床研究初步结果。

CRESTONE是一项在局部晚期或转移性实体肿瘤，并伴有NRG1融合的成人患者中开展的Ⅱ期、全球多中心、开放标签的临床研究。剂量范围阶段将Ⅱ期临床试验剂量确定为3g，每周静脉注射一次，直到达到治疗停止标准。在扩展阶段，队列1将纳入至少接受过一次治疗且未接受过ERBB靶向治疗的至少55例患者。扩展性队列2或3将纳入以前接受ERBB靶向治疗的患者和/或含有额外分子改变的肿瘤。本次报告了接受Serbantumab治疗（3g qw）和研究者评估应答的队列1患者的初始数据。

截至2022年1月13日，队列1中有12例患者接受了Serbantumab治疗（3g qw）。92%的患者确诊为NSCLC，经二代测序（NGS）发现包括5种不同的NRG1融合突变（ATP1B1、CD74、ITGB1、SDC4、SLC3A2）。在队列1患者中，客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为92%。在队列1 的NSCLC患者组中，ORR为36%，DCR为91%。

患者对Seribantumab治疗（3g qw）的耐受性良好，主要的不良反应为1级或2级，无需停药或减少药物剂量。

表1. 队列1和NSCLC患者的疾病缓解情况

初步数据表明，Serbantumab在携带NRG1融合的晚期实体肿瘤中有持久的治疗反应，并具有良好的安全性。

Zenocutuzumab在晚期NRG1融合肿瘤中，展现持久反应

NRG1与HER3结合，导致HER2/HER3异质化和致癌转化。Zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。

一项研究纳入既往接受或未接受标准治疗的NRG1融合实体瘤患者，入组后注射Zenocutuzumab（750 mg IV Q2W），直到疾病进展或出现不可接受的毒性，每8周行肿瘤影像学检查。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。

截至2022年1月12日，纳入了99例NRG1融合阳性肿瘤患者。对73例接受≥1剂量Zenocutuzumab的患者的疗效进行了评估，这些患者于2021年7月12日入组，有机会进行≥6个月的随访，并满足主要疗效人群的标准。中位年龄为59岁，58%为女性，肿瘤类型包括：NSCLC（41例）、胰腺癌（18例）、乳腺癌（5例）、胆管癌（3例）、结直肠癌（2例）和其他4种肿瘤（各1例），中位既往全身治疗线数为2。最常见的融合伙伴是CD74 （27%）， SLC3A2（18%）和ATP1B1（15%）。

结果显示，在71例可评估疗效的患者中，确诊ORR为34%，其中NSCLC的ORR为35%。22例患者（13例NSCLC，6例胰腺癌，3例其他实体瘤）正在接受治疗。中位DOR为9.1个月，6个月的DOR率为76%，12个月的DOR率为27%。

在安全性方面，使用Zenocutuzumab单药治疗的208例患者中，报告的≥3级不良事件比例< 5%。

图1. 自基线起靶病灶的最佳变化

该研究证实Zenocutuzumab在晚期NRG1融合实体瘤患者中表现出了强大和持久的疗效，以及具有良好的耐受性。

探索中国NRG1融合实体瘤患者的特征

在中国患者中，基于NGS的多种实体瘤中NRG1融合的发生率的研究有限。一项研究采集FFPE样本和匹配的外周血用于NGS检测，发现共有47例患者存在NRG1融合，其中4例在RNA水平检测到NRG1融合。

NSCLC是最常见的癌症类型，NRG1融合的发生率为0.19%（25/13089）。骨肉瘤、乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌的NRG1融合发生率分别为0.30%（3/973）、0.16%（3/1850）、0.14%（3/2098）和0.07%（3/4344）。CD74（10.1%）、SLC34A2（10.1%）和WRN（4.3%）是NRG1最常见的融合伙伴，其他已知的伙伴包括CDH1、HMBOX1、ADAM5和UNC5D。

47例NRG1融合患者中，女性（49%）和男性（51%）分布均匀，晚期（III期）占44.7%，中位年龄为57岁，中位TMB为3.3 muts/Mb。TP53（48.9%）、CDKN2A（14.9%）和ERBB2/FGFR1/MUC16/SMAD4（12.8%）是最常见的同时发生的突变基因。ERBB2突变中50%为扩增，2例为乳腺癌。只有1例患者显示ALK融合，1例显示FGFR1融合。在所有患者中，KRAS p.G12X突变占8.5%，EGFR突变占10.6%，其中包括2例L858R突变和2例19del突变。

该研究发现NRG1融合在中国NSCLC患者的发生率为0.19%，其发生率与常见肿瘤相同。NGS测序和OrigiFus算法在检测NRG1融合和提供伴侣的结构信息方面具有优势，可能可以为更精准的治疗方案提供指导。

一项在研的研究：评估阿法替尼对NRG1融合的晚期/转移性实体肿瘤患者的疗效

阿法替尼是一种不可逆的泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂，是NRG1融合阳性肿瘤的潜在治疗方法。一项研究旨在探索阿法替尼在NRG1融合阳性实体肿瘤患者中的安全性和有效性，该前瞻性、真实世界研究将纳入40例≥18岁可评估疗效的NRG1融合阳性患者，给予阿法替尼治疗，直到疾病进展或患者不再耐受。

纳入标准包括：组织学或细胞学确诊的NRG1融合晚期、不可切除/转移、非血液系统恶性肿瘤，排除标准包括：既往接受过ErbB靶向治疗、既往用过NRG1融合之外的驱动基因突变的FDA批准靶向治疗。该研究的主要终点是独立中心评审确定的ORR，次要终点包括DOR、DCR、安全性等。

图2.研究设计

参考文献：

[1] 刘静,曹书华,赵喜,杨云琳,宁方玲.NRG1在非小细胞肺癌中的表达及机制的研究[J].吉林医学,2020,41(4):777-779.

[2] Jonna S, Feldman RA, Swenson J, et al. Detection of NRG1 gene fusions in solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25:4966-4972.

[3]Daniel R. Carrizosa, Mark E. Burkard, Yasir Y Elamin, et al.CRESTONE: Initial efficacy and safety of seribantumab in solid tumors harboring NRG1 fusions.2022 ASCO Abstract #3006.

[4]Alison M. Schram, Koichi Goto, Dong-Wan Kim, et al.Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. 2022 ASCO Abstract #105.

[5]Shaohua Yuan, Hui Chen, Liwei Wang,et al. The landscape of NRG1 fusions based on NGS in Chinese solid tumor patients. 2022 ASCO Abstract #e15073.

[6]Stephen V. Liu, Lori Ann E. Minasi, Matthias Herpers,et al. Efficacy of afatinib in patients with advanced/metastatic solid tumors harboring NRG1 gene fusions: A novel, prospective real-world outcomes study based on single-patient protocol data. 2022 ASCO Abstract #TPS3180.

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