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全新中国患者数据，快来看看有哪些启示。

近年来，靶向治疗为驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来巨大的获益，使得无数患者得以延长生存。除了常见靶点表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤（ALK）后，间质-上皮细胞转化因子（MET）也逐渐成为具有潜力的新靶点。临床上如何更高效地识别这类患者？本文将对 MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的临床以及病理特征进行解读。

MET14号外显子跳跃突变是恶性肿瘤的驱动因素之一

MET基因编码的c-MET蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，能够与其配体——肝细胞生长因子（HGF）结合，激活下游的一系列信号通路，参与调节细胞的增殖、生产、迁移和血管生成等过程。MET通路一旦发生异常，也将导致这些细胞功能异常。

MET基因的第14号外显子编码c-MET是蛋白降解的关键结构，片段缺失将导致下游信号通路的异常激活。癌细胞若发生MET14号外显子跳跃突变，将会促进癌细胞的增殖、迁移、血管异常化和凋亡抑制，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。

MET14号外显子跳跃突变患者目前有哪些治疗方式？

随着MET抑制剂以及新开发的多靶点小分子抑制剂的出现，使得MET14号外显子跳跃突变患者治疗有了更为精准的选择。

赛沃替尼于2021年成为国内首个获批用于MET14号外显子跳跃突变的靶向药，并自此打开了国内MET靶向治疗的新局面，研究数据显示赛沃替尼治疗的生存获益明显，总人群中位总生存期（OS）达12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月^[1-2]。此外，Capmatinib以及Tepotinib已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗，更多MET抑制剂比如谷美替尼等也正在不断开发中。

MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者有哪些临床病理特征？

近日，我国学者发表的一篇论文^[3]总结了MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者典型的临床特征以及不同的治疗方法，以期为未来治疗提供一定参考价值。

研究者对2018年至2021年广东医科大学附属医院763例NSCLC患者的病历进行了回顾，并确定了11例携带MET14号外显子跳跃突变的患者。随后对其临床资料包括症状和诊断、影像学和随访等进行了病理和相关临床信息分析。

在这11例患者中，9例为男性，2例为女性。年龄范围为69-85岁，分别被诊断为肺腺鳞癌（IVB期，1例），肺腺癌（IV期，6例；IIIA期，1例），肺肉瘤样癌（IV期，3例）。8例患者存在有转移，其中肝转移3例，淋巴结转移4例，胸部转移和心包转移1例。MET基因突变方式包括碱基替换、插入和大片段缺失。11例患者中3例在随访结束前病情稳定，4例在一年内死亡。在这4例患者中，接受选择性MET抑制剂治疗的患者均生存7个月以上。

研究者进行了如下总结：

MET14号外显子跳跃突变可能在男性患者中更为常见，但不同研究报告存在差异，目前尚无定论，且本文样本量较小，仍需进一步研究。

驱动基因阳性可能是对转移性NSCLC患者使用免疫治疗的禁忌症，因为驱动基因阳性的NSCLC患者即使PD-L1表达水平较高，对于免疫治疗反应也不佳。免疫疗法在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效结果尚不明确，亟需更多数据阐明。

目前应用二代测序（NGS）的方法有基于扩增子（amplicon-based）的方法、杂交捕获（hybrid capture）方法、分子唯一标识符（UID）标签建库法等。考虑到MET14号外显子突变的多样性以及这些突变在MET基因中的潜在位置，在检测方式的选择上，杂交捕获法是避免基于扩增子的检测方法导致常见等位基因缺失的首选方法。

对于MET14号外显子突变NSCLC患者的一线治疗方案制定，应该要综合考虑药物选择、治疗时长以及不良反应等因素。可以考虑采用全面管理模式，对于病情控制良好比如PR的患者可以联合手术或立体定向放射治疗（SBRT）。

随着小分子抑制剂的广泛应用，患者发生获得性耐药的机制仍需进一步探索和分析。

总体而言，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征仍有待更多研究进一步验证，临床实践中对于具有不同性别和吸烟史的NSCLC患者，应同等重视MET14外显子的突变状态。

小  结

精准治疗、检测先行，MET 14号外显子跳跃突变检测已经获得多个国内外指南的明确推荐。在《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》^[4]中，MET14号外显子跳跃突变被列为“必检基因”。而且，在2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南^[5]中，已经将MET14号外显子跳跃突变的检测推荐级别由2021版指南中的II级推荐上升为I级推荐。此外，2022年第3版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南^[6]推荐，MET14号外显子跳跃突变是转移性非鳞NSCLC患者“最少应检测”的生物标志物之一，重要性与EGFR、ALK、ROS1等基因突变和PD-L1表达水平相同。

由此可见，MET14号外显子跳跃突变检测在临床上的重要性已经毋庸置疑，特别是随着各种MET-TKI的不断研发，使MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的预后得以改善，因此临床医生应进一步加强对该靶点检测的重视，让患者最大程度从精准治疗中获益。

参考文献：

[1]]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[2]Lu S, et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations（METex14+）NSCLC. ELCC 2022, 2MO.

[3]Chen, H, Luo, Y, Lin, M, et al. Clinical and pathological characteristics of 11 NSCLC patients with c-MET exon 14 skipping. Translational cancer research, 11(4), 880–887.

[4]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(4): 323-332.

[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社.

[6]NCCN Guidelines Version 3.2022, Non-Small Cell Lung Cancer.

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