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带您精读ASCO 2022结直肠癌药物治疗领域精华内容。

深入学习和参与结直肠癌药物治疗领域前沿研究，让我们的老百姓在国内也能接受全球领先的综合治疗。

——中山大学肿瘤防治中心 王峰教授

2022年7月1日-7月2日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）”成功召开。会上，中山大学肿瘤防治中心王峰教授结合2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上结直肠癌（CRC）药物治疗领域精华内容，回答了可能带来临床诊疗策略变革的“三大问题”。

VEGFR vs. EGFR：谁才是晚期肠癌一线联合最佳拍档？

2013年亮相ASCO年会的FIRE-3研究^[1]和2016年在ASCO年会上公布的GALGB 80405研究^[2]，首度揭示了左半结肠恶性肿瘤患者特有的生存优势。同时，对于RAS野生型的结肠癌患者，西妥昔单抗较贝伐珠单抗在一线联合治疗中也为患者带来了更为显著的总生存（OS）获益。

王峰教授表示，基于此前公布的研究结果，在今年ASCO年会上亮相的PARADIGM多中心Ⅲ期临床研究，就回答了在转移性结直肠癌（mCRC）一线联合治疗中靶向VEGFR与靶向EGFR药物谁才是mFOLFOX6方案的“最佳拍档”。

PARADIGM研究用以比较帕尼单抗（靶向EGFR药物）与贝伐珠单抗（靶向VEGFR药物）联合mFOLFOX6方案一线治疗RAS野生型mCRC的疗效差异^[3]。研究结果显示：

左半结肠恶性肿瘤患者：帕尼单抗组mOS为37.9个月（95.798%CI 34.1-42.6），贝伐珠单抗组mOS为34.3个月（95.798%CI 30.9-40.3），帕尼单抗组相较贝伐珠单抗组患者OS获益更为显著。

所有mCRC患者：帕尼单抗组mOS为36.2个月（95%CI 32.0-39.0），贝伐珠单抗组mOS为31.3个月（95%CI 29.3-34.1），帕尼单抗较贝伐珠单抗组患者同样展现出更为显著的OS获益。

究其原因，王峰教授表示，目前已有的部分基础研究提示率先使用EGFR靶向药物患者，对于后线抗血管生成药物治疗更为敏感。而率先使用抗血管生成靶向药物，则可能诱发患者对EGFR靶向药物的继发性耐药。但上述初步结果仍有待进一步证实。

对于上述研究的重要指导意义，王峰教授表示，基于上述研究对于左半RAS野生型的结肠癌患者，未来临床医生进行一线联合治疗靶向药物选择过程中，应当首先考虑使用能够为患者带来更多生存获益的靶向EGFR药物。同时，期待未来PARADIGM研究数据能够写入诊疗指南从而更好的指导临床实践。

免疫治疗PD-1抑制剂：dMMR/MSI-H直肠癌患者可否因此免于传统治疗？

免疫治疗在mCRC治疗中所发挥的作用可谓是“喜忧参半”。一方面，由于大多数mCRC为非炎症性“冷肿瘤”，免疫细胞浸润情况不佳，免疫单药治疗对于上述患者收效甚微。而另一方面，对于少数具有错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）晚期CRC患者中的“幸运儿”，免疫治疗又发挥着令人惊叹的疗效。

在今年ASCO年会上，一项来自美国纽约纪念医院的小样本研究因其为dMMR/MSI-H 局部晚期直肠癌患者带来的惊人完全缓解（CR）率备受关注^[4]。研究探索了免疫治疗（PD-1抑制剂）在局部晚期直肠癌患者中替代传统治疗（手术+放疗+化疗）的可能。

研究入组了Ⅱ~Ⅲ期dMMR/MSI-H直肠癌患者，接受为期6个月的PD-1抑制剂Dostarlimab治疗，根据治疗反应决定后续治疗，达到临床CR的患者可免于后续放疗和手术，未达到的患者则继续行标准治疗。研究结果显示：

所有可评估患者（n＝12，95%CI：74%-100%）均达到CR，即达到研究的主要终点。迄今为止，没有患者需要放化疗或手术，且在后续随访期间（6-25个月）没有发现进展或复发的病例，也未观察到＞3级的严重不良事件。

研究表明，对于dMMR/MSI-H的局部进展期直肠癌患者，PD-1抑制剂Dostarlimab疗效极佳，经过6个月的免疫治疗即实现100%的临床CR，且无需行放化疗或手术治疗。

针对在上述研究中PD-1单抗带来的“惊艳”表现，王峰教授表示：“手术、放疗、化疗往往被称为恶性肿瘤治疗的‘三驾马车’。该项研究尽管样本量较小，但仍不妨碍其成为一个划时代的重磅研究。它让我们看到了仅通过一项微卫星状态的检测，就可以使一部分的局部晚期直肠癌患者通过免疫治疗避免传统肿瘤治疗手段，且6个月就能够达到临床CR状态，结果堪称惊艳。”但临床工作者仍需要谨慎的看待上述结果。

王峰教授强调，一方面对于上述临床研究的结果仍需更大样本量的临床研究加以验证。更重要的是，长期随访数据对于肠癌治疗患者而言十分重要。上述研究的随访时间多数患者尚不足一年，在未来2-5年的随访中是否会发现肿瘤复发仍是未知数。同时，6个月的PD-1抑制剂治疗周期也存在争议，治疗持续时间的确定仍有待商榷。

王峰教授表示，dMMR/MSI-H在所有CRC患者中仅占极少部分。更多CRC患者肿瘤呈现“免疫荒漠”免疫单药治疗难获成功。近年来，以呋喹替尼为代表的小分子抗血管生产药物问世，为mCRC患者治疗带来了全新的可能。相信未来我国肠癌诊疗领域同道携手，一定能够在dMMR/MSI-H局部晚期肠癌患者免疫治疗领域为世界贡献“中国智慧”。

“ctDNA”：液体活检可否指导晚期肠癌患者临床诊疗？

循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA） 和外泌体检测并称为“液体活检”。作为一种新型无创检测技术，相关研究已经证实在部分瘤种基因检测方面，液体活检与标准组织活检效果相当。同时，相较于传统组织活检，ctDNA检测具备创伤小、检测组织易于获取、动态监测及克服肿瘤异质性等多重优势，成为近年来肿瘤检测领域研究的热点。

在本次2022 ASCO年会上，公布了首个探索利用ctDNA指导结肠癌辅助治疗的Ⅱ期前瞻性临床研究（DYNAMIC研究）^[5]。研究共纳入455例Ⅱ期结肠癌患者，随机按照2:1的比例分为ctDNA指导治疗组和标准治疗组。ctDNA组：在术后4~7周如果ctDNA阳性结果则给予奥沙利铂为基础的化疗或氟嘧啶化疗；阴性结果则不予化疗。主要终点是2年无复发生存率。

ctDNA指导组：ctDNA检测（+）患者接受辅助化疗，与标准管理组相比，在不折损患者2年无复发生存的情况下，规避了约50%患者的无效化疗（15.3% vs. 27.9%）。

未接受辅助化疗的ctDNA阴性患者复发风险仅7.5%；在 ctDNA检测（-）且无临床风险特征的患者（3.3%）的复发风险更低。

这无疑是一项非常惊艳的结果。王峰教授表示，该项Ⅱ期前瞻性临床研究在保障患者远期生存获益的基础上，通过ctDNA检测避免了50%的患者承受化疗所带来的风险及不良反应。该研究为临床实践带来了重要提示，即临床医生应当积极为Ⅱ期结肠癌患者安排ctDNA检测，从而更好的甄别患者是否存在高危复发风险，ctDNA可以作为Ⅱ期结肠癌患者术后化疗的重要指导依据。同时，王峰教授仍强调，目前应用ctDNA检测影响临床实践也存在一些问题，例如精准、高效的检测方法如何选择仍有待讨论。ctDNA检测后，CRC患者化疗策略的确定也需要结合临床患者情况加以修正。

结直肠癌药物治疗探索之路前景可期

总体而言，今年ASCO期间所公布的上述研究，不仅为mCRC一线治疗药物选择提供了循证依据，两项关于早中期CRC的临床研究更是带来了非常好的前瞻性结果。

王峰教授表示：“今年ASCO期间CRC领域的相关研究让我们看到肠癌治疗愈发‘精细化’‘个体化’的趋势。这无疑在对于临床医生提出了更高的要求。未来，不仅仅要关注大样本量的Ⅲ期临床研究结果，同样也应当注意到小样本量、更加精细化、针对特殊亚组的前瞻性临床研究，同样可能为临床实践带来变革。”

在问及关于未来CRC领域的探索与发展方向，王峰教授分享了她的观点。她表示，未来CRC诊疗领域的变革可能发生在多个方面。

其一，如何更加准确、合理的为CRC患者进行分型是未来领域发展的重点方向。如今，依赖基因表达的疾病分型方法已经得到发展与运用。未来，基于全新肿瘤代谢特征或蛋白表达特征的分型方式，可能会为进一步精细化管理和治疗带来突破。

其二，目前我国CRC患者早诊比例远低于发达国家。CRC如果在早期发现并积极治疗，5年生存率将会比晚期患者显著提升，患者生活质量也将大有改善。因而，对存在临床高危因素的健康人群进行筛查是非常必要的，也是迫在眉睫的工作。

最后，抗肿瘤药物的研发与用药策略的探索，亦是CRC诊疗领域重要的发展方向。基于精准化的检测技术，更多具有较高治疗价值的靶点被发现并运用于临床治疗。同时，依托不同药物的作用机制，联合用药已经成为当今研究的重要趋势。免疫单药在多数CRC患者中难以发挥作用，但免疫联合靶向治疗、免疫联合抗血管生成药物治疗相关探索均在进行。期待相关临床研究取得成功，为临床治疗提供更多有利的武器。与此同时，依托多学科诊疗（MDT）模式的多学科协作体系也将进一步得到发展。多学科协作能够扬长避短、集思广益，为患者制定最为科学、合理、个性化的诊疗方案。相信通过深入学习和参与CRC药物治疗领域前沿研究，加强协作，定能让我国老百姓在国内即可接受全球领先的肿瘤综合治疗。

参考文献：

[1] Volker Heinemann , Ludwig Fischer von Weikersthal , Thomas Decker. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. 2014 Sep;15(10):1065-75.

 doi: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4.Epub 2014 Jul 31. 

[2] Alan P. Venook.Donna Niedzwiecki.Heinz-Josef Lenz. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). Meeting Abstract | 2014 ASCO Annual Meeting II. 

[3] Takayuki Yoshino. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1). 

[4] Andrea Cercek, Melissa Amy Lumish, Jenna Cohen Sinopoli. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. GASTROINTESTINAL CANCER—COLORECTAL AND ANAL. Meeting Abstract | 2022 ASCO Annual Meeting II 

[5] Jeanne Tie, M.D., Joshua D. Cohen, M.Phil., Kamel Lahouel, Ph.D., Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. June 16, 2022
N Engl J Med 2022; 386:2261-2272 DOI: 10.1056/NEJMoa2200075

专家简介

王峰 主任医师/研究员/教授

中山大学肿瘤防治中心 内科副主任

华南肿瘤学国家重点实验室 PI

MD Anderson肿瘤中心博士

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 副主任委员

广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委  主任委员

中国抗癌协会青年理事会 理事

中国临床肿瘤学会 理事

中国临床肿瘤学会青委会 常委

主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目等省部级基金7项，作为第一或通讯作者在 JAMA Oncology, Cancer Cell, Cell Research, Annals of Oncology, Gut等杂志发表论文多篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。

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