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肺癌是中国发病率和死亡率均位列第一的癌症。随着精准医学的发展，肺癌靶向治疗成果丰硕，各种新药、新进展层出不穷，为临床诊疗带来了更多选择。除EGFR经典突变外，EGFR20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）、MET、ALK、KRAS等少见或罕见靶点研究也不断取得突破，为患者带来了长期生存的希望。此外，免疫治疗的出现为无驱动基因阳性的患者提供了全新治疗选择，为更多患者带来福音。

精准治疗，检测先行——这一理念目前已经获得国内外各大指南的推荐和认可，但分子检测为何如此重要？不同靶点应该如何选择最合适的检测方式等问题对于临床肿瘤医生来说还存在一定疑问。因此，本文阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）分子检测的重要性以及一些特定靶点的检测方式与手段，以飨读者。

早期NSCLC

从现有的循证医学证据以及可及性、经济型等因素综合考虑来看，早期NSCLC的新辅助治疗阶段目前并不需要分子以及PD-L1检测，如果肿瘤≥4cm或N+，则推荐接受双铂化疗联合纳武利尤单抗治疗，且不考虑PD-L1表达状态。

早期NSCLC辅助治疗阶段即手术切除后，推荐进行分子以及PD-L1检测，EGFR突变阳性的ⅠB-ⅢA期NSCLC推荐接受/不接受含铂化疗后再接受奥希替尼治疗。此治疗推荐基于Ⅲ期临床试验ADAURA研究的结果，该研究结果显示奥希替尼辅助治疗可为ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性患者带来显著获益，无病生存期（DFS）HR可达到0.20，显著降低了80%的复发风险^[1]。基于ADAURA研究的显著获益，奥希替尼辅助治疗适应症也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）以及美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

PD-L1免疫组化（IHC）≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC则推荐含铂化疗后接受阿替利珠单抗治疗，该推荐基于IMpower010研究的结果。该研究结果显示，在Ⅱ-ⅢA期NSCLC人群中，不同PD-L1表达水平（SP263 IHC检测）对应的DFS获益不同：肿瘤细胞（TC）≥50%人群的HR为0.43（95%CI 0.27-0.68）；TC≥1%人群的HR为0.66（95%CI 0.49-0.87）；TC<1%则无显著获益^[2]。

晚期NSCLC-靶向治疗

近年来，用于确定最佳一线靶向治疗的生物标志物检测提高了晚期NSCLC的生存率，目前治疗靶点有：EGFR经典突变（del19或L858R）以及非经典突变（EGFR exon20ins、S768L、L861Q、G719X）、ALK、ROS1、BRAF V600E、NRTK、RET、KRAS G12C以及MET 14号外显子跳跃突变。

EGFR、ALK作为常见靶点，目前的检测手段和治疗方案都比较成熟。而突变频率较低有的甚至不足1%的肺癌驱动基因，不管是从检测还是治疗上来说，往往会较常见靶点突变耗时更长且更加缺乏规范化。

以MET 14号外显子跳跃突变为例，尽管可以通过DNA水平的检测发现，但目前国内的基因检测平台的可靠度还有进一步提升的空间，目前还无法单纯依靠基因检测机构得出最准确的基因检测结果。同时对MET 14号外显子跳跃突变这样新靶点的辨认仍需积累经验，这也导致现在临床医生在解读MET基因检测结果时可能需要逐个碱基核对，并且有时甚至需要多位医生共同确认。

晚期NSCLC基因检测主要分为传统的组织活检以及逐渐新兴起来的液体活检。在检测方法的选择上也有所不同，目前主要有IHC检测、FISH检测、DNA二代测序（NGS）以及RNA NGS。不同检测方法也存在各自的优缺点，IHC检测以及FISH检测会造成假阳以及假阴性，从而误报基因检测结果。DNA NGS的优点在于能够同时获得多种突变信息，缺点则在于由于重复序列，某些内含子区域的覆盖率较低，导致敏感性降低。RNA NGS则能够作为DNA NGS的补充，获取融合伙伴信息，无内含子覆盖问题并能够直接评估融合表达。

对于同一个靶点，不同检测方法也存在差异性。以EGFR exon20ins为例，与NGS相比，PCR检测方法诊断不足，容易造成漏诊，从而无法使得患者准确获取用药信息。

前文已经提到液体活检是近年来发展迅速的检测方式，具备有无侵入性、实时动态监测、克服肿瘤异质性以及提供全面检测信息等优势。目前对于液体活检的使用推荐，有以下几个时机：当组织活检不充分或无组织活检时可以进行液体活检，如果结果呈阴性，则对肿瘤组织进行再活检；当组织结果不完整时，才进行cfDNA（cell free DNA，细胞游离DNA）检测，以确定适合进行基因分型分型的肿瘤组织；作为提高生物标志物检测率的补充手段；耐药后的检测。

准确的诊断必不可少，对应的药物可及性更是至关重要。在肺癌领域，MET 14号外显子跳跃突变目前NMPA批准的药物有赛沃替尼，FDA批准的药物有Capmatinib以及Tepotinib；BRAF V600E突变获NMPA批准的药物有达拉非尼以及曲美替尼；等等。目前多个罕见靶点已经有药可用，而且更多在研药物正在不断推进中。

晚期NSCLC-免疫治疗

驱动基因阴性的晚期NSCLC患者推荐进行PD-L1表达水平的检测，并根据表达水平的高低来决定治疗方式。PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC患者可以接受PD-(L)1抑制剂单药或联合化疗治疗；PD-L1 1%-49%的患者则建议接受PD-(L)1抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂±化疗；PD-L1 <1%的患者建议接受PD-(L)1抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂联合化疗治疗。

目前正是在肺癌治疗的“分子革命”，越来越多肺癌患者通过靶向以及免疫治疗获得了更长的生存期。进入靶向、免疫治疗时代，每个肺癌患者都应该接受分子以及PD-L1检测获得更多用药方案指导。对肺癌的分子遗传学更加深入的认知并将其转化为临床治疗决策依旧是肺癌治疗研究的热点与重点，我们期待着未来肺癌治疗更加精准、更加个体化。

参考文献：

[1]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. 

[2]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357.  

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