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ALK-TKI进军围术期治疗第一步，或将带来令人惊喜的研究结果！

自2003年一代EGFR-TKI获批上市以来，驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗发生了“革命性”的改变，患者的总生存期（OS）因靶向治疗而显著延长，肺癌诊疗进入靶向治疗时代。随着基因检测技术的发展，越来越多的驱动基因被发现。

在众多基因突变中，ALK基因突变在亚裔人群中的发生率约为4%-7%。因ALK突变阳性患者对ALK-TKI治疗的应答较好，且能得到长期的生存获益，ALK基因突变被称为“钻石突变”。

基于在晚期NSCLC的出色疗效，ALK-TKI能否进一步推广到NSCLC围术期治疗，能否惠及更多人群？正在进行的ALINA研究就对阿来替尼的围术期应用进行了探索。医学界肿瘤频道特邀中山大学附属肿瘤医院胸外科主任张兰军教授为我们讲述ALK抑制剂在ALK阳性NSCLC围术期治疗的最新进展和精彩见解。

张教授采访视频

阿来替尼能否复刻EGFR-TKI封神之路？

EGFR是亚裔人群中最常见的突变，EGFR-TKI应用于肺癌靶向治疗已经近20年时间。基于其在NSCLC的出色疗效，EGFR-TKI已经从晚期NSCLC推及更早期的可手术NSCLC治疗。

对于EGFR应用于术前的辅助治疗，张兰军教授认为目前并没有很满意的结果。“但是术后II期-IIIA期患者使用EGFR-TKI辅助治疗能够显著延长其无病生存期（DFS）。EVAN研究结果也看到EGFR-TKI用于术后辅助治疗的OS获益。”

“EGFR-TKI在术后靶向治疗方面，给患者带来比化疗更好的术后生存，同时减少术后复发和死亡的风险。而这一经验或许能迁移到ALK-TKI。”

阿来替尼作为二代ALK-TKI，在晚期ALK突变阳性的NSCLC患者取得了非常好的疗效。ALEX研究显示，阿来替尼的中位无进展生存期（PFS）达到了空前的34.8个月。“这已经让晚期ALK阳性患者达到治愈水平了。”

鉴于此，能否把阿来替尼应用于更早期的患者，包括可手术患者的术前新辅助治疗或者是术后辅助治疗？

张教授表示，目前很多真实世界的病例以及小样本的研究中，阿来替尼围术期治疗可手术的NSCLC患者有了很好的进展，但还缺乏III期的大样本的前瞻性随机对照试验（RCT）研究。正在进行的ALINA研究结果或将带来惊喜。

ALINA研究率先完成入组，ALK阳性NSCLC术后辅助治疗或将迎来新选择！

ALINA研究是一个大型III期的国际多中心临床研究，入组可切除的IB-IIIA期、ECOG PS 0-1ALK阳性的NSCLC患者，随机（1:1）分为阿来替尼组和化疗组。阿来替尼组接受600mg BID 2年的治疗，化疗组接受含铂化疗方案4周期，直至患者出现复发、不可接受的毒性、退出或死亡。研究主要终点为无病生存（DFS），次要终点是OS、安全性结果等。

图1 ALINA研究设计

张兰军教授对ALINA研究的结果表示期待。“因为ALK融合在我们的驱动基因突变中，我们把它称为是一个钻石突变，一旦有了合适的药物以后，患者的生存期都是很好的。既往因ALK突变阳性的患者较少，辅助治疗入组的难度较高。且ALK-TKI的疗效较好，这导致研究观察期会更长。值得欣慰的是，目前ALINA研究中阿来替尼用于术后辅助治疗的研究已经完成。我们期待ALINA研究能够尽早发表中期数据，为ALK-TKI应用于术后辅助治疗提供一个很好的循证医学证据，或者是能够改变临床指南。”

对于ALINA研究需要注意的问题，张兰军教授表达了自己的观点。“第一，ALINA研究入组了第七版AJCC分期中，IB期（肿瘤直径≥4cm）的患者，但在第八版AJCC分期已经归到IIA期，这部分是否能从术后的辅助治疗中获益仍需讨论。第二，使用ALK-TKI后能否去化疗？我想，目前在新辅助治疗和术后辅助治疗中，还有许多问题亟待解决。”

晚期NSCLC获益明显

阿来替尼术前新辅助治疗疗效可期

除了术后辅助治疗，围术期治疗还包括术前的新辅助治疗。术前的新辅助治疗就包含了术前新辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗。

张兰军教授表示：“目前新辅助化疗没有给患者带来较好的OS获益，还给患者带来了较多的毒副反应。但对于IIIA-N2期患者，临床上会考虑使用新辅助化疗，一方面降期寻求手术机会，另一方面减少全肺切除，为患者保留肺功能。新辅助免疫联合治疗也在探索中。”

至于新辅助靶向治疗，虽然正在探索中，但暂无研究显示能给NSCLC患者带来OS获益。张兰军教授分析道：“我认为有两个问题：一个是使用的时间太短了。大部分都用的是6-9周。如果术前靶向治疗延长到3个月或者是4个月，能否给患者带来更好的生存获益？第二，目前术前新辅助靶向治疗进行研究的药物疗效也许不够好。现在，许多三代TKI用于术前新辅助靶向治疗的研究正在进行，也希望看到三代TKI在新辅助靶向治疗方面给患者带来更好的获益。对于ALK阳性NSCLC患者，阿来替尼在晚期的一线中取得非常好的一个疗效，它的中位PFS可以达到34.8个月。那我们能否在这些患者中能够在术前新辅助治疗中起到一个很好的疗效，我们拭目以待。”

临床表现强劲，阿来替尼助力

ALK突变阳性NSCLC肿瘤控制

张兰军教授分享了2个ALK突变阳性NSCLC病例。

“第一例患者是有脑转移灶的ALK阳性突变NSCLC，诊断时已经是IV期，因此考虑选择阿来替尼治疗，3月后病灶明显缩小。根据指南，寡转移灶的NSCLC患者可考虑进行手术切除。术后病理显示，肺原发灶肿瘤组织已经失活。术后，患者一直使用阿来替尼治疗近1年，脑转移灶未见变化，且患者精神状态无异常，可以推断脑转移灶也已经失活。”

“第二例患者是IIB期ALK突变阳性的NSCLC。因患者坚决拒绝化疗，我们征求了患者的意见了以后，术后选择了阿来替尼辅助治疗至今，目前这个患者我们也在密切的观察中，各项指标稳定，肿瘤标志物正常，未出现复发。”

基于临床实践经验，张兰军教授认可阿来替尼在ALK突变阳性NSCLC的疗效，并对阿来替尼未来的探索方向提出了自己的看法。

“首先是关于阿来替尼使用持续时间。ALK突变阳性患者使用阿来替尼，肿瘤控制较好，此时是否需要继续服用药物到2年？或者更长时间？是否存在相应的指标衡量，患者病情稳定，可以停药？比如MRD可能就是一个很好的一个检测方法，可以根据MRD检测结果建议患者可以做‘drug holiday’或建议患者继续服药，并持续定期监测。”

“第二，临床上相当一部分患者会因各种情况无法接受化疗。ALINA研究如果拿到了适应症，将给患者提供新的选择。同时，给阿来替尼的去化疗方案提供强有力的证据。”

小结

ALK-TKI在ALK突变阳性的晚期NSCLC患者治疗中展现出的出色疗效，进一步推广至更早期患者围术期治疗是临床诊疗的需求。在许多真实世界病例和小样本研究中，ALK-TKI围术期治疗展现出一定的潜力。张兰军教授分享的病例也可见二代ALK-TKI阿来替尼在真实世界的缩瘤效果。

但目前，ALK-TKI应用围术期仍需更高循证医学证据支持。可喜的是，ALINA研究入组完成，期待其研究结果给ALK突变阳性的患者带来福音。

专家简介

张兰军 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院胸外科主任导师 、肺癌首席专家

中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌外科学组副组长

中国医师协会胸外科分会常委兼肺癌专家委员会副主委

中国医师协会整合医学会胸外科分会副主委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会科普专业委员会常委

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会常委

中国医促会肺癌预防与控制分会副主委

中国医促会胸外科分会副秘书长、常委

中国医促会胸部肿瘤分会常委

中国控烟协会肺癌防治专业委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会常委

中华医学会整形外科分会肿瘤整形外科学组委员

中国医学教育学会肺癌教育委员会副主委

中国医学教育学会胸外科分会副主委

海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会副主委

世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会副主委

中国胸外科肺癌联盟CLCU南方联盟主席

欧洲胸外科学会（ESTS）委员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

国际罕见肿瘤协助组织（RCN）委员

第三届国之名医优秀风范获得者

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

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