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ALK阳性NSCLC迎来了一线治疗的新突破。

2022年4月29日，三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。洛拉替尼具有极强的血脑屏障透过能力，在一线治疗ALK阳性NSCLC的CROWN研究中也展现出了惊人的临床疗效，获得了较低的中位无进展生存期（PFS）HR值。相信随着该创新产品在中国的获批上市，将在丰富临床治疗选择的同时，给患者获得更长久的生存获益带来机会。

吉林省肿瘤医院程颖教授作为肺癌治疗领域的专家，对于ALK阳性NSCLC的诊疗有着非常丰富的临床经验。“医学界”诚邀程颖教授点评CROWN研究中PFS的HR值的临床意义，以及CROWN研究对NSCLC一线治疗格局产生的影响。

医学界

纵观各 ALK-TKI 已发表的PFS数据，您认为CROWN研究中，洛拉替尼vs.克唑替尼的较低PFS风险比值（HR=0.27）有何临床意义？

程颖教授：ALK突变是公认的“钻石突变”，在NSCLC中约占5%-7%，从一代ALK-TKI克唑替尼被证实能够为ALK阳性NSCLC患者带来显著生存获益开始，二代ALK-TKIs塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和国产药物恩沙替尼也持续刷新着ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期。从PFS获益来看，一代TKI克唑替尼的PFS HR为0.45，中位PFS为13.6个月；二代TKIs的PFS HR值在0.37-0.55之间，进一步扩大了ALK-TKIs的生存获益优势。

此后，三代ALK-TKIs洛拉替尼再次给我们带来了惊喜。在洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗的III期研究——CROWN研究中，超3年随访（36.7个月）时，洛拉替尼与克唑替尼的盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS分别为NR和9.3个月，HR达到了0.27（95%CI 0.184-0.388）的历史最低值，也就是说洛拉替尼能够将疾病进展或死亡降低73%；研究者评估的PFS分别为NR和9.1个月，HR值更是降低到0.19，创造了迄今为止ALK-TKIs最佳的PFS获益纪录。洛拉替尼也成为首个3年PFS率超过60%的ALK-TKIs，63.5%的3年PFS率比克唑替尼的18.9%提高了3倍多。此外，在随访36.7个月时洛拉替尼的中位PFS尚未达到，提示该药的PFS有进一步增加的趋势，洛拉替尼的卓越数据也给临床医生和患者临床用药选择方面给予了更大的信心。

医学界

基于CROWN研究在2022年AACR大会上的亮眼数据，您认为洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的一线治疗格局产生怎样的影响？

程颖教授：CROWN研究的首次中期分析结果于2020年在NEJM发表，2022年美国癌症研究学会（AACR）会议上再次公布了3年随访数据，结果显示在中位随访时间36.7个月时，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，两组2年PFS率分别为68.2%和21.5%，3年PFS率分别为63.5%和18.9% (HR=0.27)；BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%；基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和7.2个月，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和11.0个月，HR=0.29。

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报道了CROWN研究中洛拉替尼或克唑替尼停用后序贯治疗的疗效。洛拉替尼组和克唑替尼组接受≥1次序贯抗肿瘤治疗患者的比例分别为22.1%和70.1%，ALK-TKI作为首次序贯治疗方案的比例达63.6%和93.2%，首次序贯治疗患者的ORR分别为24.2%和15.5%，中位序贯治疗持续时间分别为9.6个月和13.3个月；中位PFS2分别为NR和39.6个月，HR值0.45（95% CI: 0.298-0.672），洛拉替尼组3年PFS2率高达74.0%（对照组仅为18.9%），提示洛拉替尼一线治疗后进展的患者中，缓解率更高， PFS2较对照组显著延长，序贯治疗可为患者带来进一步的生存获益。

鉴于洛拉替尼在CROWN中取得的优异临床研究数据，2021年3月美国食品药品监督管理局（FDA）就批准了其用于ALK阳性NSCLC一线治疗的适应症，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也将其纳入了一线治疗并作为优选推荐。在中国，从2021年开始中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南也基于CROWN研究结果首次将洛拉替尼作为治疗的III级推荐。

2022年4月，洛拉替尼在中国获批上市，用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，成为国内首款获批的第三代ALK抑制剂，实现了在中国的落地，大大增加了药物的可及性，为中国ALK突变晚期NSCLC的一线治疗提供了更加具有生存优势的选择，真正开启了“3+X”治疗时代，将重塑ALK突变患者一线治疗和全程管理的新格局，也将引发一线ALK-TKIs如何选择、优势人群、耐药后的治疗对策等新的思考。

医学界

基于洛拉替尼AACR更新的亮眼数据，您建议在哪些患者中应该首选或者优选洛拉替尼？

程颖教授：目前，ALK-TKIs已经进入三代同堂的时代，与一/二代ALK-TKIs不同的是，三代洛拉替尼的化学结构有很大的差异。一/二代ALK-TKIs均为长链状，而洛拉替尼为紧凑的大环酰胺结构，与ATP口袋的结合位点更深、结合更强，结构柔性可折叠，增加接触面积，结合位点更全面，可增强抗肿瘤和抗耐药活性；大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，且分子量更小（一/二代＞450，洛拉替尼406），可增加中枢神经系统（CNS）穿透性，因此，洛拉替尼对颅内转移灶可起到治疗和预防的双重作用。

在2022年AACR发布的数据中，洛拉替尼除了在PFS获益方面获得了0.27的HR历史最低值以外，脑转移相关数据也让人眼前一亮。

基线未伴脑转移的ALK阳性患者，洛拉替尼充当“脑部保护神”角色：

首先，洛拉替尼是唯一在全人群中将疾病进展或死亡风险均下降70%以上的ALK-TKI，在ITT人群HR为0.27，在基线有脑转移的患者中，HR为0.21，进展或死亡风险降低79%；在基线无脑转移患者中，HR 0.29，进展或死亡风险降低21%。其次，洛拉替尼较克唑替尼降低92%的颅内进展风险（NR vs 16.6个月，HR 0.08）。基线无脑转移的患者，洛拉替尼3年无颅内进展率高达99.1%（112例患者中仅1例颅内进展），显著高于克唑替尼组的49.8%（HR 0.02），也是目前唯一使患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKIs，实现了对于ALK阳性NSCLC患者的全面而深入的脑保护。

对于基线伴脑转移的ALK阳性患者，洛拉替尼获益显著：

颅内进展是ALK阳性NSCLC患者需要直面的治疗挑战，一代ALK-TKI由于无法有效通过血脑屏障，导致其对有脑转移的患者临床效果不佳，使CNS成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率可增加到约50%-60%。在CROWN研究中，洛拉替尼对于基线伴脑转移患者的疗效十分突出，较克唑替尼可以降低90%的颅内进展风险，3年无颅内进展率达72.8%；洛拉替尼组颅内ORR达83.3%，颅内完全缓解（CR）率达到72.2%，这也是唯一可以让70%以上患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI。在脑转移患者的全身疾病控制方面，洛拉替尼降低疾病进展或死亡风险高达79%，并首次使患者的3年PFS率超过50%（50.3%）。洛拉替尼在脑转移患者中显示出强劲疗效。

因此，无论患者是否伴有脑转移，洛拉替尼都是较为理想的一线治疗药物，能够安全、有效地延长ALK阳性NSCLC患者的PFS超过三年，同时安全性良好（因不良事件停止治疗的发生率仅7%），服药方便，利于患者长期用药。

但需要注意的是，CROWN研究设计是不允许进展后交叉的，PFS的延长能否最终转化为OS的获益？客观的说，目前并没有充足的证据表明一线使用洛拉替尼的治疗效果肯定优于洛拉替尼在后线治疗中所发挥的作用，后续需要更多的数据进行支持。此外，对于毒副作用方面，除高脂血症外，洛拉替尼对于神经系统功能的影响依然不能忽视，在CROWN研究中，出现认知问题和与情绪相关不良反应的患者比例达21%和16%，临床上使用时应给予重点关注；最后，所有药物应用后都不可避免的会出现耐药的问题，ALK-TKIs也不例外，不同药物的耐药机制不尽相同，如何更好地克服一线应用洛拉替尼后产生的耐药性，也是未来需要探索的问题。

医学界

针对洛拉替尼的获批上市，能否请您说一下寄语？

程颖教授：非常高兴地看到ALK阳性NSCLC迎来了一线治疗的新突破，洛拉替尼一线治疗使ALK阳性NSCLC的PFS超过三年，有力推动了肺癌慢病化管理。

随着洛拉替尼在我国的获批上市，将挽救更多ALK阳性NSCLC患者的生命，为更多家庭带来新希望。期待洛拉替尼早日进入医保，惠及更多NSCLC患者，带来质高价优的治疗选择。

专家简介

程颖 教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

参考文献

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