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精彩病例分享~

该病例最初诊断为EGFR 19del突变左肺腺癌伴左肺门、纵隔、双侧锁骨区、腹膜后淋巴结转移（cT3N3M1b IVA期），一线、二线和三线治疗分别接受靶向治疗、免疫+化疗+抗血管生成治疗和免疫+化疗。在三线治疗耐药后，基因检测显示EGFR 19del突变，同时免疫组织化学（IHC）检测发现MET过表达。之后患者先后接受多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇治疗，但均很快发生疾病进展（PD），采用奥希替尼+赛沃替尼六线治疗后，肿瘤获得部分缓解（PR）。该病例由福建省肿瘤医院陈诗杰教授提供，并邀请福建省肿瘤医院何志勇教授进行点评。

病例简历

基本信息：

男性，50岁。

2020年9月27日，患者因“左侧胸闷”就诊，完善检查，病理-病理会诊(H20-03529）（4R、7组淋巴结针吸活检）转移性肺腺癌。外院IHC：TTF1+，NapsinA+，CK7+，P40-，P63灶性+，CK5/6灶性+。本院IHC：CD3（T淋巴细胞+），CD8约占CD3 40%，PD-L1（28-8）：TPS=70%，PD-L1neg（-）。

基因检测[外周血，二代测序（NGS）]：EGFR 19del突变。

诊断：左肺腺癌侵犯左上肺动静脉并周围阻塞性炎症，左肺门、纵隔、双侧锁骨区、腹膜后淋巴结转移，伴左侧胸腔积液，cT3N3M1b IVA期（EGFR 19del突变）。

病例提供专家

陈诗杰教授：临床实践中肺癌患者或有必要行IHC检测MET过表达

MET过表达可能由基因突变、MET扩增、转录后的修饰等各种因素导致，在总体非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为25%-75%，并且MET过表达也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一^[1]。

该病例最初诊断为“EGFR 19del突变的左肺腺癌侵犯左上肺动静脉并周围阻塞性炎症，左肺门、纵隔、双侧锁骨区、腹膜后淋巴结转移，伴左侧胸腔积液（cT3N3M1b IVA期）”，先后历经三代EGFR-TKI靶向治疗、免疫+化疗+抗血管生成治疗和免疫+化疗。再次PD后，为明确耐药机制，患者行肺穿刺活检，IHC检测显示MET过表达（95%强+），同时基因检测显示患者仍存在EGFR 19del突变。

之后患者先后接受多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇化疗，但均很快发生PD。考虑到患者同时存在MET高表达和EGFR 19del突变，并且既往有研究显示高选择MET-TKI赛沃替尼用于高水平MET高过表达有一定的疗效，因此患者换用奥希替尼+赛沃替尼六线治疗。21天后复查胸部CT发现，肿瘤明显缩小，达到PR。虽然在最近一次随访时，患者已经发生PD，但该患者病情复杂，存在多发转移，并且已接受过多线治疗，因此能在六线获得5.6个月的PFS已属不易。

从该病例的治疗过程来看，IHC检测MET过表达的患者可能从MET靶向治疗中获益，因此在临床实践中或有必要对肺癌患者进行IHC检测MET过表达。

专家点评

何志勇教授：IHC检查MET过表达的NSCLC患者，MET精准靶向治疗或可带来更大获益

IHC是MET过表达的常用检测方法，但不同研究中对MET蛋白表达水平的界定值有所差异，目前IHC检测结果尚无统一判读标准。

既往已经有一些MET抑制剂治疗MET过表达NSCLC的研究发表，并且发现IHC 3+人群对MET-TKI治疗有良好应答。在TATTON研究中，IHC阳性定义为≥50%的肿瘤细胞3+。分析发现，在B1组（既往经过三代EGFR-TKI治疗，多为三线以上且基线情况差）中，IHC阳性人群经赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为46%，疾病控制率（DCR）为85%；在B2组（未经过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性）中，IHC阳性人群经赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR为75%，DCR为100%^[2]。

同样，在NCT01610336研究（IHC阳性定义为≥50%的肿瘤细胞3+）和INSIGHT研究（IHC阳性定义为2+或3+，D1C1抗体）中，MET IHC 3+亚组也显示出更好的获益^[3,4]。

由此可见，临床上IHC检测MET过表达（特别是IHC 3+）具有一定的治疗指导意义，不过后续仍需在更大样本研究中进一步验证MET过表达人群中双靶联合方案的疗效。

本例患者在经过1~3线治疗后，IHC检测出MET过表达（95%强+），同时基因检测显示EGFR 19del突变，先后使用两种化疗方案，但均效果不佳。在六线治疗换用赛沃替尼+奥希替尼后，快速达到PR，给患者带来了5.6个月的PFS，进一步印证了双靶联合方案在MET过表达人群中的明显获益，对临床上此类患者的治疗提供了重要的借鉴意义。

IHC作为一种使用简便且相对便宜的检测方法，如果能够进一步证实其用于指导MET靶向治疗的价值，则将有助于推动MET检测的推广，使更多患者能够从精准治疗中获益。让我们共同期待更多研究结果的公布。

点评专家简介

何志勇 教授

福建省肿瘤医院 主任医师

肿瘤内科副主任；胸部肿瘤内科25区主任
福建省肿瘤医院 药物临床实验伦理委员会主任
福建省肿瘤医院癌痛MDT组长，肺癌MDT副组长
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
福建省基层肿瘤防治分会主任委员
福建省海峡肿瘤临床协作分会主任委员
福建省医学会疼痛学分会常委
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

病例提供专家简介

陈诗杰

福建省肿瘤医院胸部内科 住院医师

参考文献

[1].Landi L, Minuti G, D'Incecco A, et al MET overexpression and gene amplification in NSCLC: a clinical perspective. Lung Cancer (Auckl). 2013;4:15-25. 

[2].Ryan Hartmaier, Ji-Youn Han, Byoung Chul Cho, et al. Tumor response and MET-detection methods exploratory biomarker analysis of Part B of the Ph 1b TATTON study. AACR 2021, Abstract CT127.

[3].Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109. 

[4].Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

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