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优化内分泌药物选择，助力乳腺癌患者血脂全程管理。

乳腺癌内分泌治疗是激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。ATAC、BIG1-98等研究证实绝经后HR+早期乳腺癌患者应用芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬。因此第三代芳香化酶抑制剂已成为绝经后HR阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的首选药物。绝经后乳腺癌患者因卵巢功能减退和药物治疗的双重影响，雌激素水平明显下降，诱发血脂异常，罹患心血管疾病的风险也增加。因此需要对接受内分泌治疗的乳腺癌患者进行严格的血脂管理。目前，第三代芳香化酶抑制剂基于作用机制不同分为甾体类药物及非甾体类药物。基于分子结构的不同，芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者血脂的影响也有所差异。

本文由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院庞慧教授带来一例HR阳性早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的病例，并邀请到辽宁省肿瘤医院孙涛教授进行点评，与大家交流乳腺癌患者内分泌治疗血脂全程管理的经验。

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病例报告

女患，发病时55岁，已绝经。患者2018年1月因左乳肿块一个月行乳腺超声提示：左乳占位（BIRADS:4C）。既往史：否认高血压、糖尿病及冠心病病史。

2018年1月行左乳癌改良根治术。

术后病理：肿块大小1.5*1.0*1.0cm，浸润性导管癌III级，腋窝淋巴结0/15。免疫组化：ER 85%+、PR 75%+、HER2无扩增，ki67指数为30%。

辅助化疗：TC（多西他赛联合环磷酰胺）方案4周期。

辅助内分泌治疗：2018年5月开始口服来曲唑治疗。

鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）对于非甾体类芳香化酶抑制剂使用过程中导致总胆固醇升高，以及需要检测胆固醇水平的警告和预防说明，和《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》的推荐，对于正在接受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者必须密切监测血脂。低密度脂蛋白胆固醇是乳腺癌患者防治首要的血脂观察指标。

该患者年龄55岁、不吸烟、无高血压、糖尿病及冠心病病史。根据专家共识对于低中危患者低密度脂蛋白胆固醇理想水平应＜3.4mmol/L。患者口服来曲唑前基线血脂：总胆固醇（TC）3.67nmol/L、甘油三酯（TG）1.79 nmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.22 nmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.09nmol/L。

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治疗经过

1、口服来曲唑3个月后血脂水平较前升高，TC 5.34nmol/L、TG 2.18 nmol/L、LDL-C 3.87 nmol/L、 HDL-C 1.03nmol/L。目前患者LDL-C已超过3.4mmol/L，建议他汀类降脂药物治疗，患者因经济原因拒绝。嘱患者通过改变生活方式进行血脂纠正，如调整饮食结构（增加水果蔬菜的摄入、限制饱和脂肪酸摄入、低盐低糖饮食）及控制体重（保持体质指数≥20kg/m²且≤24kg/m²）、运动（每周至少坚持150分钟中等强度有氧训练；绝经后女性至少每周进行2次肌肉张力锻炼）。

2、改变生活方式2个月、3个月、4个月后监测血脂，各项指标均持续上升，效果不佳。（见表1）

3、口服来曲唑9个月后，即患者通过改变生活方式6个月，血脂均仍呈持续性上升。此时，患者同意加用他汀类降脂治疗。

4、他汀类降脂治疗1个月、3个月后复查血脂仍未得到有效控制，血脂水平继续升高。

5、2019年5月患者应用来曲唑满1年，通过治疗性的生活方式改变9个月，他汀类降脂药物治疗3个月，血脂仍未得到有效控制。于是内分泌药物更换为甾体类药物依西美坦。

6、改服依西美坦2个月、3个月、4个月、5个月均给予血脂监测，各项指标逐渐下降，服用依西美坦5个月后患者因经济原因停止降脂药物治疗，只给予生活方式干预治疗。

7、改服依西美坦8个月后，即停用降脂药物治疗3个月后，血脂各项指标均降至正常范围。

表1.血脂监测

图1. 血脂变化折线图

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病例总结

1、辅助内分泌治疗是绝经后HR阳性乳腺癌患者治疗中的重要组成部分。芳香化酶抑制剂是绝经后HR阳性乳腺癌的首选内分泌治疗药物，它的主要作用机制是可以阻断绝经后乳腺癌患者体内雌激素的主要来源，从而达到控制乳腺癌细胞生长的目的。

2、中国成人血脂异常防治指南中指出，心血管事件是绝经后早期乳腺癌患者的首要死亡原因，而血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。绝经后乳腺癌患者受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响，雌激素水平明显下降，易诱发血脂异常，增加心血管疾病的患病风险。同时研究发现无论绝经前/后乳腺癌患者TC、TG、LDL-C水平均较健康人升高且绝经后乳腺癌患者血脂变化更明显。

3、胆固醇代谢物及其转运蛋白在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用，LDL和HDL及其修饰形式可能促进乳腺癌发展。一项前瞻性队列研究发现较高TC及LDL-C提高乳腺癌复发风险。因此乳腺癌患者保持正常的血脂水平可以降低复发转移风险。

4、由于长期接受辅助内分泌治疗的妇女易患心血管疾病，因此绝经后乳腺癌患者的内分泌药物选择尤为重要，芳香化酶抑制剂可以使绝经后妇女体内雌激素水平降低98％左右，具有更明显的雌激素剥夺效果，由此带来的低雌激素伴随症状（血脂异常、骨质丢失）也明显增加。MA.27研究发现甾体类芳香化酶抑制剂对血脂的影响显著低于非甾体类。对于伴有高脂血症绝经后早期乳腺癌患者，建议优选甾体类芳香化酶抑制剂。

病例提供专家简介

庞慧 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 乳腺内科

主任医师 教授 医学博士 硕士生导师

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

黑龙江省医师协会乳腺疾病青年专业委员会副主任委员

黑龙江省研究型医院学会专业委员会副主任委员

黑龙江省慢性病管理学会乳腺疾病分会副主任委员

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专家点评

乳腺癌患者、尤其是绝经后的患者血脂异常的发生率明显上升，而内分泌治疗会进一步促进脂质代谢异常，血脂异常是心脑血管疾病发生的重要因素之一，同时会增加乳腺癌复发和转移风险。因此加强绝经后乳腺癌患者的血脂管理尤为重要。我国已发布多项乳腺癌血脂管理的相关指南及专家共识，明确了血脂干预目标和措施，以期有效降低乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，进一步改善患者的长期生存。

既往ATAC、BIG1-98等经典临床研究发现不同芳香化酶抑制剂对血脂的影响不同，但此类研究中血脂仅仅作为安全性观测指标，可能干扰芳香化酶抑制剂对血脂影响的解读。2020年发表的一项由中国医学科学院肿瘤医院牵头的甾体类AI vs. 非甾体类AI头对头进行血脂事件比较的前瞻性、单中心、队列研究中，以血脂事件累积发生率为主要终点并综合分析血脂谱变化，研究结果发现非甾体类芳香化酶抑制剂24个月血脂事件累积发生率37%，甾体类为25.3%，非甾体类AI是TG、TC、LDL-C发生血脂事件的危险因素；而甾体类AI是保护因素。

《CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南解读（2021）》中也建议绝经后血脂异常患者在内分泌治疗时优选甾体类AI。在《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》推荐中，对于血脂异常高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，治疗时可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物，如甾体类芳香化酶抑制剂药物。对于AI使用前血脂异常，建议使用甾体类AI联合他汀类药物治疗；已经使用AI治疗出现血脂异常，建议甾体类AI联合他汀类药物，或同时将非甾体类AI换成甾体类AI的治疗方案。

从该病例可以看出患者口服来曲唑仅3个月即出现血脂的异常升高，通过生活干预及降脂药物治疗效果不理想。有研究报道来曲唑引起的血脂异常较难通过他汀等降脂治疗纠正。患者改服甾体类AI药物后，通过降脂药物的干预，血脂得到了有效的控制。该病例为我们优化内分泌药物的选择提供相关经验，加强乳腺癌患者血脂管理势在必行。

点评专家简介

孙涛 教授

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导

辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任

国务院特殊津贴专家

辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者

辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会秘书长，常委

中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

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