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SCLC迎来治疗新“护盾”！

2022年7月13日，据国家药品监督管理局（NMPA）官网，先声药业与G1 Therapeutics合作研发的全球首个在化疗前给药，拥有全系骨髓保护作用的创新药物科赛拉（注射用盐酸曲拉西利）在中国获得附条件批准上市，批准文号国药准字HJ20220066。曲拉西利获批适应症为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。

图1 NMPA官网

骨髓抑制

成为SCLC患者化疗路上的绊脚石！

数据显示，SCLC约占全部肺癌的15%，以恶性程度高、侵袭性强、治疗效果欠佳为显著特征^[1]。临床中，约70%的患者在确诊时已为ES-SCLC^[2]。化疗作为SCLC治疗的基石，占据不可替代的位置。铂类药物联合依托泊苷方案仍是目前国内临床治疗ES-SCLC的主要手段之一^[3]。

骨髓抑制是肿瘤化中最常见的副作用，为化疗药物的剂量限制性毒性^[4]。化疗药物针对的是生长活跃的细胞，但除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞也较为活跃，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。若细胞毒性化疗损伤骨髓造血干细胞会导致多系骨髓抑制^[5]。

化疗引起的毒副作用发生率极高，据相关数据统计，80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制，使得患者体内红细胞、白细胞、血小板等降低，从而出现贫血、出血、免疫机制下降等现象^[6]。化疗导致的骨髓抑制（CIM）不仅严重降低患者生活质量，还可能导致化疗减量或延迟，直接影响患者化疗的抗肿瘤疗效并加重患者经济负担^[7]。

此外，在《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》^[8]中提到，SCLC的中性粒细胞减少症发生高风险化疗方案为CDE方案（环磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷）、ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）等；SCLC的中性粒细胞减少症发生中风险化疗方案为CAV（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱治疗晚期SCLC）以及EP方案（依托泊苷+顺铂），可见CIM已经成为了SCLC患者化疗路上的绊脚石。

曲拉西利为SCLC化疗患者保驾护航

人体正常细胞分裂周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期）^[9]。而曲拉西利恰是一款高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可以诱导造血干/祖细胞及淋巴细胞暂时停滞在G1期，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤，以起到预防CIM的作用^[5]。SCLC肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂并不敏感，因而不会受到其抑制，可“正常”进入S期，并被化疗药物“识别”杀伤^[10]，这便是曲拉西利能够产生骨髓保护作用的原因。

此次曲拉西利获NMPA批准在既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性使用，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。在此之前，G1T28-02研究^[11]、G1T28-05研究^[12]以及G1T28-03研究^[13]，这三项随机、双盲Ⅱ期临床研究，或骨髓抑制

表1 G1T28-05研究、G1T28-02研究以及G1T28-03研究纳入人群与治疗方案

G1T28-02研究显示，ES-SCLC患者一线接受卡铂+依托泊苷治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从3天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率从43.2%减少至5.3%。

G1T28-05研究显示，ES-SCLC患者一线接受卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从4天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率从49.1%减少至1.9%。

G1T28-03研究显示，ES-SCLC患者二、三线接受拓扑替康治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天，严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会汇报的一项关于G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究的事后分析显示^[14]，在接受一线化疗的患者中，与安慰剂组患者相比，接受曲拉西利治疗的患者较少发生单系和二、三系并发的CIM事件。在接受二、三线治疗的患者中，也可观察到相似趋势。可见在接受化疗过程中，曲拉西利对患者的骨髓保护发挥出了重要作用。

国内外权威指南推荐

曲拉西利未来或将惠及更多患者

《美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床实践指南（2022.v2）》推荐，使用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂的方案或含拓扑替康的方案治疗广泛期小细胞肺癌时，预防性使用曲拉西利可以减少化疗引起的骨髓抑制^[15]。除此之外，在2022年CSCO SCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利作为化疗前预防应用的推荐。

图2 NCCN小细胞肺癌指南（2022.v2）对于曲拉西利的推荐

值得关注的是，国内关于曲拉西利的研究已取得了进展。由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的，曲拉西利中国首个注册临床关键性研究（TRACES）已达到主要研究终点，研究证明曲拉西利240 mg/m²在中国患者中具有良好的耐受性，ES-SCLC患者在化疗前给予曲拉西利可提高其对化疗的耐受性^[16]。

我国是人口大国，有着非常庞大的化疗患者群体，但目前临床上应对CIM的主要干预措施无法满足巨大的需求，以及补充更为安全、有效的治疗方案。相信随着此次曲拉西利在国内获批上市，可以为我国ES-SCLC患者带来更优异的治疗及更好的生存获益，也相信未来曲拉西利可为更多肿瘤患者带来强有力的帮助。

参考文献：

[1] 于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志，2018，21（12），918-920.

[2] Calles A，Aguado G，Sandoval C，et al. The role of immunotherapy in small cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol. 2019，21（8）:961-976.

[3] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2021》

[4] Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Patient Burden and Real-World Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression: Results from an Online Survey of Patients with Solid Tumors[J]. Adv Ther. 2020, 37(8):3606-3618.

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[13] Hart LL， Ferrarotto R， Andric ZG， et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021，38（1）:350-365.

[14] Jerome HG, et al. Impact of trilaciclib on multilineage chemotherapy-induced myelosuppression events in patients with extensive-stage small cell lung cancer: Post-hoc analyses of data from randomized clinical trials. 2022 ASCO, Abstract 8568.

[15] National Comprehensive Cancer Network （NCCN）. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer （2022 Version 2）[internet]; 2022. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf

[16] CHENG Y， et al. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy (TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.

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