近年来，妇科肿瘤在我国的发病率逐年攀升^[1]，宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌作为最常见的妇科恶性肿瘤，较大比例患者在首次确诊时已处于中晚期，手术治疗效果不佳，临床多考虑放疗、化疗，近年来同步放化疗的应用逐渐广泛。中性粒细胞减少性发热（FN）是放化疗最常见且严重的并发症，不仅影响预期疗效，且FN发生后患者感染的风险和死亡率均显著提升^[2]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》（简称《CSCO升白指南v2021》）为肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症提供了重要依据^[3]。这里我们特别邀请到宁夏医科大学总医院李云霞教授及王小娟教授谈谈妇科肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理及升白药物的临床应用。

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王小娟教授：《CSCO升白指南v2021》指导妇科肿瘤临床实践，有效提升患者临床生存效益

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严谨评估妇科肿瘤化疗方案相关FN风险

助力分层管理‍

妇科常见的恶性肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌以及较少见的肉瘤等，卵巢癌和宫颈癌中常用的化疗方案包括TP和TC方案、多西他赛+顺铂+卡铂等，子宫内膜癌中以紫杉醇+卡铂方案较为多见，肉瘤则多使用多西他赛+吉西他滨等方案^[4]。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，FN是放化疗最常见且严重的并发症。

中性粒细胞减少最常见的危害是感染，未及时给予抗生素治疗可能会危及生命；同时,肿瘤患者的感染较为复杂难治，极大增加了患者的住院时长和费用；此外,中性粒细胞减少影响了化疗药物相对剂量强度与既定周期，最终导致治疗难以达到预期疗效，影响患者生存率^[5]。故而评估患者FN的发生风险，对于FN的预防和治疗尤为重要。FN的发生风险与化疗方案显著相关，引起FN发生的高中风险药物包括紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂，以及二线方案的伊立替康、拓扑替康等（表1）。

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“预防重于治疗”

合理选择预防路径

预防是指未发生FN或严重的粒细胞缺乏的情况下给予G-CSF治疗，可减少FN的发生几率，极大程度地降低感染等危害的发生；治疗是患者出现粒细胞减少的时候，给予G-CSF治疗，可能增加癌症的风险以及上述危害的发生概率。治疗是在亡羊补牢，而预防相当于防患于未然，在临床中“预防重于治疗”。临床医师需考虑化疗方案的FN风险分层，结合患者自身风险因素，正确选择预防用药路径。

临床医生可通过关注化疗后8-14d的血常规结果，依据FN进行风险评估及分层，对患者有针对性地实施一级预防、二级预防路径（图1）。

一级预防路径，即在第一次用药时评估患者FN风险分层属于高风险、中风险亦或低风险。如果患者属于高风险即FN风险≥20%，建议进行一级预防，即第一个周期化疗之后，预防性给予G-CSF治疗来减少FN发生率；如果患者为中风险水平，需评估其进一步引起风险增加的危险因素，是否存在以下情况：年龄&65岁且接受足剂量强度化疗、既往化疗或放疗、既往化疗中持续性中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期外科手术和/或开放性创伤、肝肾功能不全、既往发生过FN、恶性血液淋巴系统疾病，以及指南新增的风险因素——慢性免疫抑制如HIV、营养/体能状况差。如果患者为中风险水平，再合并以上任意一条风险因素，则按高风险处理，予一级预防。低风险患者，不建议使用G-CSF预防。

二级预防路径为患者第2次或后续化疗对既往周期进行评价，如果第一个周期化疗之后，患者出现了FN，或者出现剂量限制性中性粒细胞下降事件，已使用过G-CSF患者，考虑降低化疗剂量或改变治疗方案。未使用过G-CSF患者，建议给予G-CSF。如果患者不存在FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，不建议给予G-CSF预防处理。

图 1 预防FN发生的一级及二级预防路径

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CSCO 指南在妇瘤领域的更新要点

积极指导临床实践

指南新增放疗相关中性粒细胞减少症的预防和治疗内容，建议在密切监测患者血液学指标的情况下，放疗相关中性粒细胞减少患者可参照化疗相关中性粒细胞减少的一级预防、二级预防原则以及治疗原则，使用G-CSF对同步放化疗所致的中性粒细胞减少症及FN进行合理预防和治疗。

第二个新增内容为G-CSF预防使用方面，若患者评估为高风险，建议每周期持续使用G-CSF预防，避免中断，中断G-CSF使用会显著增加患者FN发生风险。

第三个新增内容为需使用G-CSF预防的患者，若化疗前(d-1)血常规检测ANC&30X10⁹/L或白细胞计数&50X10⁹/L，则本周期化疗G-CSF用量减半。

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新冠期间

PEG-rhG-CSF为妇瘤患者保驾护航

化疗期间，患者应每周复查1~2次血常规，但是疫情期间，封控在家的患者，无法按时完成血常规检测以及相关药物的注射。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的长效剂型。90%患者使用PEG-rhG-CSF长效升白可以使白细胞稳定或高于正常的范围，持续10到14天，避免中性粒细胞出现低谷的时间，从而减少抽血的次数，一周一次即可，便利疫情期间患者的治疗。同时，PEG-rhG-CSF长效升白可以降低感染率、FN发生率，缩短住院时间及次数，提高了患者的依从性，保证了放化疗足量、足疗程、如期进行，有效避免了减量和延迟治疗^[6]。

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李云霞教授：妇科肿瘤领域治疗手段及技术不断更新，FN的防治仍存在挑战

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打破妇瘤放化疗FN桎梏

提升妇瘤患者临床获益

国外NCCN指南每年都在持续更新，2017年我国首篇《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》发布，2021年再次更新指南以优化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的风险评估、管理流程以及规范预防和治疗。不仅是妇科肿瘤，其他实体瘤以及血液肿瘤均会进行放化疗。90%以上卵巢癌患者需进行化疗，宫颈癌和子宫内膜癌中70%-80%患者需要放疗，甚至需要同步放化疗。如前所述，指南更新的重点在于FN风险分层及预防路径。研究显示应用PEG-rhG-CSF后，平均每周期FN发生率为5%，一级预防后FN发生率为3%，二级预防后发生率为13%^[7]。相较而言，一级预防策略优于二级预防。

虽然TC方案不属于高风险方案，但考虑到妇科肿瘤患者多为绝经期妇女，年龄较大，部分合并腹腔积液，蛋白丢失严重，且放疗后患者居多，极易合并指南更新补充的危险因素——营养/体能状况差。故而，临床医师在治疗时，需结合患者肿瘤类型、化疗方案和自身因素综合考量评估FN发生风险，对于高风险患者严格采取一级预防，对于中风险患者，结合患者本身的风险因素，正确选择预防路径。

在治疗过程中，化疗的强度跟它的疗效成正相关，尤其是铂类的药物，要保证足量的化疗，否则疗效会下降。对于同步放化疗患者，根据指南更新，可在严密监测的情况下，参照化疗引起中性粒细胞减少症的预防路径进行处理。有研究显示，在同步放化疗时预防性应用PEG-rhG-CSF，有效降低感染率和中性粒细胞减少症的发生风险，并且在缓解发热及骨痛不良反应方面具有明显优势（图2）^[8]。

图2 同步放化疗时预防性应用PEG-rhG-CSF，有效降低中性粒细胞减少发生风险

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FN预防的潜在挑战

由于肿瘤治疗的新技术、新药物不断涌现，治疗方式不再局限于手术、放疗、化疗，新兴的靶向治疗、免疫治疗等均已得到了广泛应用，如卵巢癌中多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用。但是，对于新型药物的使用须保持严谨态度，如目前临床卵巢癌采用全程管理治疗方案，包括标准的手术，足量的化疗，以及后续的维持治疗。在维持治疗中，PARP抑制剂在一线、二线方案中均已广泛应用。

PARP抑制剂，虽然没有化疗引起的骨髓抑制严重，但也会抑制骨髓，导致粒细胞缺乏。目前尚缺乏应用G-CSF预防、治疗准则。同样，免疫治疗目前在众多肿瘤治疗中得到广泛应用，在《2022NCCN子宫颈癌临床实践指南》亦新增一线联合化疗——免疫抑制剂联合紫杉醇/顺铂，因其优良的疗效已被纳入NCCN一线用药^[9]。但是，应用程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂亦可引起骨髓抑制，联合化疗时骨髓抑制势必会加重。

面对免疫治疗联合化疗、同步放化疗方案背后FN的发生，如何应用G-CSF，应采取预防性和治疗性用药优劣等，对临床医师提出了新的挑战。患者放疗后，短效、长效升白的使用方法、时长等问题均有待进一步临床实践、研究，以支持指南更新，更加详细地阐述相关问题，指导临床。

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李云霞教授总结

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性放化疗最常见的血液学毒性，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关，对化疗药物相对剂量强度及患者预后产生了不良影响。对放化疗导致的中性粒细胞减少患者应进行分层管理，在首次治疗及之后的每个化疗周期前根据肿瘤患者疾病类型、化疗方案、患者风险因素，正确评估FN发生风险，预防性应用G-CSF进行个体化的预防和治疗，在临床治疗中十分重要。

随着妇科肿瘤领域治疗手段、技术的不断更新，中性粒细胞减少症的预防与治疗仍存在新的挑战，有待进一步临床实践、研究。

专家简介

李云霞 教授

宁夏医科大学总医院 肿瘤内一科

宁夏医科大学总医院肿瘤内一科 主任医师、教授

宁夏抗癌协会妇瘤专委会第一届副主任委员

宁夏抗癌协会化疗专委会第一届委员

宁夏抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员

宁夏医科大学总院肿瘤医院妇科肿瘤MDT团队成员

宁夏医学会妇科学分会妇科肿瘤学组成员

中国抗癌协会临床肿瘤专业协作组成员

在各种实体肿瘤的化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物免疫治疗及晚期癌症癌痛治疗以及姑息治疗方面积累了丰富经验。尤其是在妇科恶性肿瘤的诊断、药物治疗方面有较高造诣

专家简介

王小娟 教授

宁夏医科大学总医院 肿瘤内一科

宁夏医科大学总医院 肿瘤内科 硕士 副主任医师

宁夏癌症协会肿瘤康复与姑息治疗委员会委员

甘青宁恶性浆膜腔积液治疗专家联盟委员

参考文献：（滑动查看）

1.郭英,李玉宏.妊娠期妇科肿瘤：基于第三次国际共识会议的指南.中国实用妇科与产科杂志.2019.35(11):1282-1285.

2.Ba Y,Shi Y,Jiang W,et al.Current management of chemotherapy-induced neutropenia in adults:key points and new challenges:Committee of Neoplastic Supportive-Care(CONS),China Anti-Cancer Association Committee of Clinical Chemotherapy,China Anti-Cancer Association.Cancer Biol Med.2020.17(4):896-909.

3.秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）.临床肿瘤学杂志.2021.26(07):638-648.

4.中华医学会妇科肿瘤学分会.妇科肿瘤铂类药物临床应用指南.协和医学杂志.2021.12(06):881-901.

5.Weycker D,Li X,Tzivelekis S, et al.Burden of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia Hospitalizations in US Clinical Practice, by Use and Patterns of Prophylaxis with Colony-Stimulating Factor.Support Care Cancer,2017,25(2):439-447. 

6.Zou D,Guo M,Zhou Q.A clinical study ofpegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor(PEG-rhG-CSF)in preventing neutropenia during concurrent chemoradiotherapy of cervical cancer.BMC Cancer.2021.21(1):661.

7.Mądry R,Popławska L,Haslbauer F,et al.Results of a prospective dose intensity and neutropenia prophylaxis evaluation programme(DIEPP)in cancer patients at risk of febrile neutropenia due to myelosuppressive chemotherapy.Wien Klin Wochenschr.2016.128(7-8):238-47.

8.马一鸣,张明川,张新慧,等. 宫颈癌同步放化疗预防应用PEG-rhG-CSF的临床价值. 武汉大学学报(医学版),2020,41(01):44-47.

9.Abu-Rustum NR, Yashar CM, Bean S, et al. NCCN guidelines insights: Cervical cancer, version 1.2022[EB/OL]. [2022-05-01].https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1id=1426.

排版：胡海燕

编辑：王丽娜