随着我国人口老龄化，多发性骨髓瘤（MM）在我国的发病率呈上升趋势，其死亡率同样较高。近年来，尽管蛋白酶抑制剂、免疫调节药物和自体干细胞移植和其他新药使MM患者的生存得以改善，但几乎所有MM患者均会复发，而复发/难治性（R/R）MM的治疗方案有限，患者预后较差，临床上亟待新的解决策略。

可喜的是，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的问世为R/R MM患者带来了希望的曙光。早在2017年，上海交通大学医学院附属瑞金医院便在临床试验中使用BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛治疗了一例R/R MM患者，如今患者已实现临床治愈，截止今年五月份，该例患者实现临床治愈整整5年。

“医学界”特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授、许捷主治医师就CAR-T治疗相关全程管理经验进行分享，并对CAR-T疗法临床价值及其在MM患者中的应用前景进行展望。

全新机制、独特优势

CAR-T疗法为多发性骨髓瘤治疗带来曙光

糜坚青教授首先介绍道：“多发性骨髓瘤（MM）是第二大血液系统恶性肿瘤，目前为止仍不可治愈，其主要症状易与其他疾病混淆，包括肾功能异常、病理性骨折、严重贫血、高钙血症等，进一步增加了诊疗难度，患者往往在多个科室就诊后最终来到血液科。同时，MM患者在治疗后易发生疾病进展，患者预后不佳，因此临床上对高效新疗法有着迫切需求。

CAR-T疗法的问世是人类肿瘤治疗史上的一次大事件，也为MM等血液肿瘤患者带来了曙光。就其特殊性而言，CAR-T疗法打破了肿瘤治疗的传统模式，将传统的化学、生物药物治疗转变为活细胞的药物治疗，并且与既往的非特异性的过继性细胞治疗不同，CAR-T细胞除了是有生命的、更是特异性的细胞治疗，为其显著的疗效打下了基础。”

图1. 瑞金医院糜坚青教授

许捷医生补充道：“CAR-T疗法有三大主要优势和特点。第一，CAR-T细胞属于‘活药物’，经回输后能够在患者体内进行扩增，并长期存活，因此大部分患者只要一剂注射便能起到持续的抗肿瘤效果，而传统的抗肿瘤治疗需要多次巩固治疗。

第二，CAR-T疗法主要针对细胞膜表面的受体蛋白，能够克服肿瘤细胞的部分遗传性变异，包括基因突变和染色体变异。由于肿瘤的异质性，患者体内可能存在携带不同突变的肿瘤克隆，而CAR-T细胞能够追踪肿瘤细胞的共同标记，将癌细胞‘一网打尽’，CAR-T细胞表面的嵌合抗原受体还可以同时靶向1~3种不同的肿瘤抗原，能够很好地克服肿瘤异质性。

第三，CAR-T疗法作为新型的细胞免疫治疗，相比原来传统的治疗，它是一种更符合自然规律的抗癌方式。正常人体内的T淋巴细胞发挥着免疫监视、免疫清除的作用，而CAR-T疗法能够调动T细胞打击肿瘤，对正常细胞的影响较小。”

图2. 瑞金医院许捷医生

基于CAR-T疗法的优势，糜坚青教授谈道：“CAR-T疗法在血液肿瘤领域的优势更为明显。与实体瘤不同，血液肿瘤的肿瘤细胞遍布于患者的血液、骨髓以及相应的淋巴器官中，因此很容易与CAR-T细胞‘短兵相接’，因此CAR-T疗法治疗血液肿瘤的疗效非常显著，在急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、MM等血液肿瘤中均取得了非常好的疗效。”

临床治愈达五年，

“MAY计划”见证医生经验进步、患者生存获益

谈及上海交通大学附属瑞金医院的CAR-T应用经验，糜坚青教授介绍道：“我们医院在CAR-T的使用方面已经积累了5年的使用经验，并在部分患者中已经实现了临床治愈。虽然MM目前仍是无法治愈的疾病，但是通过将CAR-T治疗结合免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等靶向治疗以及传统化疗综合使用，从各个角度对肿瘤细胞进行打击，有可能将肿瘤细胞真正清除，甚至包括肿瘤干细胞，从而实现治愈的可能。

早在2017年，瑞金医院便在临床实验中使用CAR-T产品治疗了一例R/R MM患者马女士。马女士在2011年确诊，经过多线治疗后仍复发，随后于2017年在瑞金医院接受了CAR-T治疗”。马女士是我们血液科第一位接受CAR-T治疗的患者，她本人也曾是一位临床医生，带着‘为医学事业献身’的精神，正式叩开了CAR-T治疗的大门。

对于马女士的整个治疗过程，可以用‘在游泳中学游泳’来形容。在治疗过程中，我们血液科医生也积累了宝贵的CAR-T治疗实践经验，也逐步了解了CAR-T治疗的关键点，包括疗效评估、不良反应监控、治疗后随访等，对临床医生而言也是一个极好的学习过程。”

就CAR-T治疗相关经验，许捷医生介绍道：“近年来我们对CAR-T治疗的疗效评估已经摸索出了明确的方法论。短期和长期评估的目的不同，短期评估更注重安全性，而长期评估是在安全性的基础上对疗效进行评估。

在短期安全性评估中，我们最关注的是细胞因子释放综合症（CRS），通常情况下的CRS均为一过性，但在某些患者中可能出现发生时间的延长或滞后，亦或是反应程度剧烈，此时便需要医疗团队对患者进行严密监测，包括生理指标及生命体征监测；在长期安全性评估中的侧重点有所不同，更为注重的是免疫球蛋白减少引起的病毒及细菌感染。及时发现并及早进行对症治疗是安全性评估的直接目标。

在安全性的基础上，对的长期疗效的评估也同样重要。我们会根据患者的病情对其进行全面评估，包括血清学、骨髓以及影像学评估等。就评估的频率而言，回输后3个月之内通常每个月评估1次，3~12个月期间每3个月1次，12个月以上则每6个月1次，并且随访将长期进行。”

糜坚青教授和许捷医生介绍道：“马女士作为瑞金医院第一位接受CAR-T治疗的R/R MM患者，已经成功实现了临床治愈。为了庆祝马女士获得‘重生’，我们特别邀请马女士到医院回访，并为其举办了次庆祝活动，取名为‘MAY计划’。这一特殊名字的背后有着三重含义——第一，‘May’是马女士英文名的简写；第二，马女士是在2017年5月接受CAR-T治疗，至今已经实现临床治愈达整整5年；第三，5月是春意盎然、鲜花盛开的季节，预示着美好和希望，我们也希望将这种美好和希望传递给更多的患者。”

图3. 瑞金医院骨髓瘤CAR-T专家团队

四年患者随访

BCMA CAR-T疗效显著，未来可期

关于临床试验背后的故事，糜坚青教授回忆道：“瑞金医院开展LEGEND-2的CAR-T临床研究，有其偶然性也有其必然性。数年前，CAR-T疗法逐步在整个肿瘤治疗领域开始盛行，相关研究如火如荼地开展。如医生和患者都非常熟悉的Emily Whitehead，就是世界上第一位接受 CAR-T 治疗并且取得成功的白血病患者，如今Emily体内癌细胞已经完全消失10年。随后，CAR-T疗法在慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等领域也先后开始了探索。当时我们医院便对CAR-T疗法高度关注，并得到陈竺院士、陈赛娟院士的大力支持。2017年，传奇生物的BCMA CAR-T产品研发成功后不久，公司便与我们医院联络，希望合作开展相关临床研究。陈竺院士基于对细胞疗法发展趋势的洞察，以及对该产品的了解和认可，非常支持开展临床研究的设想，建议我们进行大胆尝试。在陈竺院士的关心下，这项BCMA CAR-T临床研究启动迅速，进展顺利，拯救了很多血液肿瘤患者，包括已经实现临床治愈5年的马女士。”

关于马女士治疗使用的CAR-T产品西达基奥仑赛，许捷医生介绍道：“这款由传奇生物自主研发的靶向BCMA的 CAR-T产品，它含有两个抗BCMA单域抗体，旨在增加其靶向癌细胞的综合能力。”

许捷医生补充道：“我院开展的临床试验结果显示，在短期疗效方面，接受这款BCMA CAR-T治疗的大部分患者在治疗后3个月内均能够获得部分缓解及以上的缓解状态。在长期疗效方面，很多接受治疗的患者都能够实现长期的无病生存。根据中位随访4年的结果，患者的中位生存期仍未达到，因此相信此款BCMA CAR-T能够让大部分患者获得真正的长期获益。”

近日，国际专业学术期刊《Journal of Hematology & Oncology》刊登了陈赛娟院士、糜坚青教授与西安交大二附院何爱丽教授等LEGEND-2项目研究者合作的论文，对中国四家研究中心开展LEGEND-2临床研究的4年随访结果进行了全面详细的统计分析。这是迄今为止BCMA CAR-T治疗R/R MM的最长随访，4年来的随访数据令人鼓舞和振奋。

在采访的最后，糜坚青教授表示：“传奇生物的CAR-T产品西达基奥仑赛已被国家药品监督管理局纳入突破性疗法目录，今年已获批在美国、欧洲上市，希望在不久的将来能在中国上市，进一步造福更多患者。”

专家简介

糜坚青 教授

主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任

上海血液学研究所党支部书记血液中心病区主任

上海市医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员

上海市抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员

中华医学会血液学分会委员

上海市医学会血液学专科分会委员

中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员

中国老年医学会血液分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国初级卫生保健基金会血液病专家委员会主任委员

亚太医学生物免疫学会血液分会主任委员

亚洲骨髓瘤工作组成员

卫生部临床途径技术审核专家委员会评审专家

上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人

专家简介

许捷 医生

医学博士、瑞金医院血液内科主治医师、副研究员

美国宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心访问学者

瑞金医院十佳青年

上海市优秀医学青年人才

上海市优秀青年医师

上海市青年科技启明星

九龙医学优秀青年人才

参考文献：

[1]. Liu J, et al.J Hematol Oncol. 2019 Dec 10;12(1):136.

[2]. 万一柯,侯健.肿瘤防治研究,2019年第46卷第9期.