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初次问世，长江学术带乳腺联盟全新社交型学术项目圆满成功！

“长江漂流瓶”是由全国知名乳腺癌学术组织长江学术带乳腺联盟（YBCSG）发起的社交型学术项目，邀请长江学术带内外同道进行多维度盘点，崇论宏议、笃论高言，并以此为媒，助力学术经验交流、诊疗水平提升。

在ASCO大会袅袅“学术之音”未绝之际，“长江漂流瓶学术圆桌派”第一期线上论坛“ASCO精粹-HER2低表达治疗新视界”于7月10日在线上顺利召开。由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授担任论坛盟主，华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授作为论坛讲师，海军军医大学附属长海医院李恒宇教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、神秘嘉宾陕西省人民医院李东辉教授作为座上宏宾，共同荡涤认知、激荡思辨，从“低”处寻高见，破前沿激浪、领学术潮流。

论坛盟主张剑教授首先致辞道：“长江漂流瓶是YBCSG建立的新型社交型学术讨论项目，根据调研选取的乳腺癌最新热点话题制作‘长江漂流瓶’，乳腺癌同道能够以互联网为平台，在‘扔瓶子’‘捞瓶子’‘看瓶子’的过程中与其他匿名同道进行诊疗观点的碰撞、擦出学术的火花，共同助力学术圈层融合、诊疗水平提升。”

DESTINY-Breast04研究解析——疗效喜人，T-DXd确立HER2低表达患者治疗新标准

晁腾飞教授首先就本次ASCO公布的DESTINY-Breast04研究进行了深入分析。晁腾飞教授谈道：“DESTINY-Breast04研究在2022 ASCO年会上大放异彩，成为了一项‘破圈’研究，T-DXd和HER2低表达患者也获得了乳腺癌领域临床医生的广泛关注。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2021年版便已经提出了HER2低表达的定义，即IHC 2+且ISH阴性，或IHC1+^[1]。2020年的一项研究显示，乳腺癌患者中HER2低表达比例高达45%~55%，既往按照传统标准归类为三阴性乳腺癌（TNBC）、Luminal A/B型乳腺癌的患者中，相当一部分患者均可划分至HER2低表达^[2]，传统的单抗类、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类抗HER2治疗药物对于HER2低表达患者疗效有限，这一现状随着DESTINY-Breast04研究的问世产生了改变。”

DESTINY-Breast04是一项双臂、开放标签、全球多中心III期临床研究，纳入了HER2低表达（HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-）且未接受过HER2靶向治疗、既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者，并随机（2:1）接受T-DXd治疗或医生选择的化疗（TPC）。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的HR+患者的无进展生存期（PFS），次要终点为BICR评定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解时长（DoR）。

就患者基线特征而言，58%的入组患者为HER2 IHC 1+，基线肝转移患者约占70%、肺转移患者占30%以上，同时4%~6%的患者存在基线脑转移。值得注意的是，有超过60%既往接受过≥3线全身治疗，超过60%的患者既往接受或CDK4/6抑制剂治疗，超过70%的患者既往接受过靶向治疗，整体患者处于难治阶段。

DESTINY-Breast04研究基线特征

在难治、预后较差的患者中，T-DXd仍然取得了喜人的疗效数据。结果显示，T-DXd组与对照组BICR评估的HR+患者的PFS分别为10.1个月 v.s. 5.4个月（HR 0.51，95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001），总体人群的PFS分别为9.9个月 v.s. 5.1个月（HR 0.50，95% CI, 0.40-0.63，P<0.0001），T-DXd在HR+人群和整体人群中均展现了接近2倍的生存优势。同时，在HR+人群和整体人群中，T-DXd组与对照组的OS分别为23.9个月 v.s. 17.5个月（HR 0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）和23.4个月 v.s. 16.8个月（HR 0.64，95% CI, 0.49-0.84，P=0.0010）。T-DXd显著延长了HR+人群和整体人群的PFS和OS^[3]。

此外，亚组分析显示，T-DXd在所有人群中均展现了一致的获益趋势。

DESTINY-Breast04研究亚组分析结果

在安全性方面，T-DXd的安全性数据与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。T-DXd组和TPC组的中位治疗时间分别为8.2个月和3.5个月。

晁腾飞教授强调道：“暴露时间调整后的不良反应发生率（EAIR）是评估药物治疗不良反应的一项直观指标，计算方式为发生TACE的患者数量除以总患者暴露时间。在校正了治疗时间后，T-DXd组的不良反应发生率反而低于TPC组，并且随着治疗时间的延长，T-DXd组的EAIR可能会进一步降低。”

DESTINY-Breast04研究安全性分析

晁腾飞教授总结道：“DESTINY-Breast04研究在任意HR表达情况的HER2低表达人群中展现了显著的获益，确立了HER2低表达MBC为新的可靶向治疗人群，T-DXd成为新的标准治疗。目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已经将T-DXd作为HER2低表达、因转移性疾病接受过至少一线治疗的患者，以及HR+、对内分泌治疗尖的患者（I类推荐）。”

DESTINY-Breast04研究解析——探索不止，精准治疗为号，进一步筛选优势人群

晁腾飞教授表示：“在DESTINY-Breast04研究喜人结果的基础上，临床工作者也开始了对HER2低表达的下限进行了探索，以进一步扩展T-DXd获益人群。

II期DAISY研究探索了T-DXd疗效与HER2生物标志物的关系。研究结果显示，T-DXd在高度经治HER2低表达和HER2阴性MBC患者中也展现了疗效，ORR分别为33%和31%，mPFS分别为6.7和4.2个月^[4]。T-DXd在HER2纯阴性患者中的疗效也引出了诸多疑问——目前临床上是否受限于HER2检测精度无法将HER2阴性患者进一步细分？能够在T-DXd治疗中获益的HER2低表达下限是多少？这些疑问均需要进一步探究。

此外，在Luminal A/B亚型乳腺癌的治疗中，以CDK4/6抑制剂为基础的治疗方案是目前的标准，DESTINY-Breast04研究便入组了70%以上的CDK4/6抑制剂经治人群。对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，换用其他CDK4/6抑制剂、针对TROP2等其它靶点进行治疗、使用T-DXd治疗都是正在进行探索的方案。DESTINY-Breast06研究便全部入组了CDK4/6抑制剂经治患者，也期待T-DXd在这部分患者中的疗效数据。”

煮酒共论“漂流瓶”，长江内外共话派前调研“大众观点”

  张剑教授

“为了了解目前临床医生对HER2低表达乳腺癌治疗策略的观念，我们通过涵盖HER2低表达乳腺癌诊疗决策的5大问题进行了为期5天的线上定量调研，吸引了近百位乳腺癌领域同道分享诊疗观点。下面请与会专家在这一环节共同对‘瓶中观点’展开论述。”

煮酒论道：HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者预后如何？

  杨谨教授

“接受二线治疗的HR+/HER2低表达患者在一线阶段往往接受CDK4/6抑制剂标准治疗，此类患者在二线治疗后的PFS通常不到6个月。HER2低表达的人群通常也是HR高表达的人群，目前已有回顾性研究显示，HR+患者中HER2低表达是预示患者预后较好的因素，因此推测PFS会达到6~9个月。”

  李恒宇教授

“接受CDK4/6抑制剂后进展的HR+/HER2低表达患者仍有很多二线治疗选择。在引入HER低表达这一概念之前，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等都是HR+患者的可选方案，且目前仍缺乏头对头研究确立HR+/HER2低表达患者二线治疗格局，因此选择余地较大。”

煮酒论道：HR+/HER2低表达患者一线内分泌耐药如何破局？

  晁腾飞教授

“在考虑药物可及性的前提下， CDK4/6抑制剂和PI3K通路抑制剂均为可选策略，此前有多项PAM通路相关研究证明了另一种内分泌治疗药物±靶向药物的PFS获益。随着DESTINY-Breast04研究的问世，T-DXd作为CDK4/6抑制剂耐药后HR+/HER2低表达患者新选择的可能性也受到了广泛关注。”

  李东辉教授

“T-DXd之所以被调研中大部分医生选择，是因为DESTINY-Breast04研究中T-DXd治疗HR+/HER2低表达患者的PFS达到了10.1个月，在数值上相比其他可选治疗方案更长，虽然仍需要头对头研究进一步确立二线治疗优选方案，但抗HER2 ADC T-DXd仍然受到了临床医生的青睐，相信未来T-DXd的药物可及性将逐步提高，为更多患者带来获益。”

  杨谨教授

“虽然DESTINY-Breast04研究中超过60%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，但仅30%左右的患者接受过一线内分泌治疗，同时对于内分泌治疗的持续时间尚不明确。此外，根据SOLAR-1研究的亚组分析结果，内分泌±靶向治疗药物能够克服绝大多数CDK4/6抑制剂耐药，仍是此类患者重要的内分泌治疗选择之一。”

  张剑教授

“DESTINY-Breast06研究为了锁定真正CDK4/6抑制剂耐药的人群、探究T-DXd二线治疗的疗效，因此对一线CDK4/6抑制剂治疗时长进行了明确要求，而DESTINY-Breast04研究中患者中位治疗线数为3线，所受影响较小，因此未对内分泌治疗时长进行明确。此外，若将T-DXd前移可能能够进一步延长PFS。”

煮酒论道：治疗HR-/HER2低表达患者，ADC药物何时出击？

  李恒宇教授

“传统意义上的三阴性乳腺癌（TNBC）如今可以进一步细分为HR-/HER2低表达、HR-/HER2阴性等亚型，临床上对于此类患者通常使用化疗，如今ADC药物的问世使治疗选择得到了丰富，包括抗HER2 ADC T-DXd、TROP2 ADC、以及其他国产ADC药物。就ADC药物的治疗时机而言，目前指南不断强调紫杉类化疗对于紫杉类化疗未使用/未耐药晚期TNBC患者的重要性。在考虑相关循证医学证据、药物经济效益、药物不良反应等方面的基础上，ADC药物更适合在传统化疗后使用。”

  晁腾飞教授

“ASCENT研究和DESTINY-Breast04研究均入组了经过多线治疗的人群（至少为1~2线化疗），因此从循证医学角度更倾向在二线及以上治疗后使用，但ADC药物作为充满前景的新疗法，临床上对ADC药物充满了期待，也希望能够在更早线中应用。”

煮酒论道：HR-/HER2低表达患者一线化疗失败后如何决策？

  李东辉教授

“对于ADC药物的选择需要注意相应临床研究的入组人群。DESTINY-Breast04研究入组了1~2线化疗后的患者，此类患者使用抗HER2 ADC药物T-DXd会有一定优势。此外，TNBC患者中同样存在HER2低表达的患者，对于此类患者而言T-DXd可能是更合适的选择。”

  杨谨教授

“虽然DESTINY-Breast04研究中HR-/HER2低表达患者数量相对较少，但此类患者在T-DXd中的获益同样显著，取得了惊艳的数据，但DESTINY-Breast04研究中HR-患者的具体特征尚不明确，因此对比两项研究中的PFS数值还为时尚早。T-DXd与TROP2 ADC的选择以及序贯治疗策略仍需更多研究进一步证明。”

  张剑教授

“在精准治疗、规范诊疗的理念下，未来应对HR-/HER2低表达和HR-/HER2阴性进行进一步区分，从而更进一步筛选T-DXd的获益人群。相信未来不同ADC药物的应用场景会越来越明确。”

煮酒论道：乳腺癌HER2状态划分标准何去何从？

  李恒宇教授

“DESTINY-Breast04研究改变了乳腺癌的治疗格局，使既往抗HER2靶向治疗、化疗、免疫治疗三足鼎立的局面发生改变。T-DXd作为ADC药物有着靶向治疗的精准性，同时其旁观者效应带来的‘精准化疗’效果更是为其疗效打下了基础。对于患者的诊断和分型应顺应治疗格局的演变而发生变化。”

  晁腾飞教授

“能够指导、改变治疗决策的表型细分都是值得提倡的。未来对于HER2的定义一定会进行进一步划分，甚至可能不仅分为HER2阳性、低表达、纯阴性三种。随着相关临床研究数量的增加，对HER2状态进行进一步分型的依据将越来越充分，从而更好地指导临床诊疗。”

  李东辉教授

“HER2定义的划分与治疗选择息息相关，DESTINY-Breast04研究的结果凸显了划分HER2低表达人群的重要性，并且部分HER2纯阴性的患者也能从T-DXd治疗中获益，这也对目前的HER2检测灵敏度以及不同中心HER2检测的标准化提出了挑战。”

  杨谨教授

“对于晚期乳腺癌HER2定义的进一步划分已经得到了充分肯定。更进一步讲，对于早期乳腺癌而言，相性未来T-DXd一定会在辅助强化治疗甚至新辅助治疗方面有所布局，这对克服HER2阳性乳腺癌的异质性有着重要意义，因此对于早期乳腺癌而言，进一步划分HER2阳性、低表达、纯阴性亚型同样意义重大。”

字字珠玑见真章，专家共话HER2低表达患者ADC药物选择

  张剑教授

“DESTINY-Breast04研究结果显示，HER2 IHC 1+和IHC 2+患者的获益基本一致，那么对于既往接受过二线化疗的HR-/HER2低表达患者，其IHC 1+和IHC 2+在临床实践中会怎样影响您的诊疗决策？对于IHC 1+患者您会先选择TROP2 ADC还是T-DXd？”

  晁腾飞教授

“由于TROP2 ADC的疗效不依赖于患者HER2表达状态，因此对于HER2表达相对较低的患者可能更为有效。”

  李恒宇教授

“TROP2 ADC所针对的TROP2靶点在乳腺癌中广泛表达，在TNBC中更是高达95%左右，因此在仍有靶点可以进行针对性治疗时，可以先使用T-DXd治疗，在患者复发/进展后再使用TROP2 ADC。在使用T-DXd治疗时，在考虑HER2表达强度的同时还要考虑其范围，研究表明，由于肿瘤异质性，同样属于HER2 IHC 1+的患者，若HER2低表达和HER2阴性病灶距离较远，T-DXd的旁观者效则会受到限制，进而影响其疗效。”

  李东辉教授

“临床医生可以通过对HER2和TROP2均进行免疫组化检查后再进行决策。若患者HER2水平为IHC 2+或TROP2表达相对较低，则应选用T-DXd治疗。若患者HER2 为IHC 1+且TROP2高表达，则应选用TROP2 ADC治疗。”

  张剑教授

“在使用T-DXd治疗HER2低表达的患者时，HER2不再是一个驱动基因，而是一个定向标靶，因此在筛选优势人群方面与传统抗HER2治疗的评判标准可能有所差异。在DESTINY-Breast04研究中，HER2纯阴性与IHC 1+的患者疗效差异较大，而IHC1+与IHC2+患者的疗效差异并不明显，因此IHC 1+便可能能够提供足够的‘标靶’使T-DXd发挥其旁观者效应。

第二，虽然绝大部分患者TROP2表达在95%左右，但在临床实践中同样需要考虑TROP2阴性的情况。此外，目前参照TROP2 ADC的适应证，临床上其实将TROP2阳性患者视为一个整体，并未按照低表达、高表达划分，因此对于HER2和TROP2采用两套评估标准很难回答临床实践中的一些问题。总而言之，目前在T-DXd与TROP2 ADC的使用先后顺序方面仍需要临床研究进一步证明，也期待未来的研究能够加以解答。”

万水千山来相会，千言万语惜别情

李恒宇教授最后总结道：“长江漂流瓶学术圆桌派是YBCSG发起的新型社交类学术项目，希望能够通过社交媒体的新颖形式，分享真实的学术观点、加强学术圈层之间的交流。今后的长江漂流瓶学术圆桌派会邀请更多长江学术带内外的同道进行多维度盘点，崇论宏议、笃论高言，并以此为媒助力学术经验交流、诊疗水平提升。”

关于长江学术带乳腺联盟（YBCSG）

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）是长江学术带肿瘤协作组（YCOG）的分支团体，以促进长江流域内外乳腺癌诊疗学术交流为己任，积极开展乳腺癌多中心临床研究；推动乳腺癌专业的继续教育、规范和提高乳腺癌从业人员的水平。YBCSG开办了十二学院，乳外与整形学院、放疗学院、靶向与免疫学院、HER2之家、支持与康复学院、诊断学院、临研学院、内分泌学院、基因与遗传学院、化疗学院、新辅助学院、基础与转化学院，得到普遍关注和好评。

目前，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授担任YBCSG主任委员，海军军医大学第一附属医院李恒宇教授担任YBCSG副主任委员兼秘书长，来自联盟各省市的李薇教授、郑亚兵教授、叶松青教授、韩兴华教授、陈文艳教授、熊慧华教授、王守满教授、齐晓伟教授、罗婷教授、聂建云教授、刘蜀教授担任副主任委员。

参考文献：

[1].中国临床肿瘤学会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（2021版）.

[2].Tarantino,et al.J Clin Oncol.2020.38:(17).

[3].Modi S,et al.2022ASCO,Abstract LBA3.

[4].Diéras V,et al.2021 SABCS abs PD8-02.

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