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该患者为74岁女性患者，术后诊断为MET14号外显子跳跃突变的右肺上叶肉瘤样癌伴浸润性腺癌（pT4N0M0 IIIa期），并存在左肺下叶内基底段肺部磨玻璃结节（GGO）和右肺上叶后段GGO。患者术后接受辅助放化疗，但疗效不佳，仅4个月便出现肾上腺转移。随后患者接受口服克唑替尼治疗，4个月后复查显示肾上腺转移灶缩小，但8个月后患者出现脑转移。考虑到患者可能出现肿瘤耐药，因此停用克唑替尼，为患者选用赛沃替尼治疗。用药9个月后复查显示，脑转移灶缩小，患者至今无进展生存期（PFS）达到15个月，仍在持续获益中。该病例由四川大学华西医院高源教授提供，并邀请四川大学华西医院李燕教授点评。

病例简历

基本情况：

患者女性，74岁，因“咳嗽、咳痰、痰中带血丝”于2019年11月首次入院。

既往史：无吸烟史、外伤及手术史，无药物及过敏史，传染病史及家族史无特殊。

2019年11月14日外院胸部CT：右肺上叶前段软组织影（3.9cm*5.2cm*5.4cm），考虑占位性病变可能性大；左肺下叶内基底段见直径约14mm磨玻璃片结影；右肺上叶后段见直径约4mm稍高密度小结节影；右肺中叶外侧段见直径约7mm高密度结节影；右肺上叶前段少许条索灶;双侧胸膜稍增厚。扫及肝左叶囊肿、左肾囊肿，肝左内叶镰状韧带附着区见片状稍低密度影。

2019年11月19日四川大学华西医院PET/CT：右肺上叶前段糖代谢增高肿块多系原发性肺癌，左肺下叶内基底段磨玻璃结节、右肺上叶后段磨玻璃结节倾向腺瘤样增生，双肺其余实性结节倾向炎性，双肺少许慢性炎症病变，肝左叶结节多系囊肿或良性结节，左肾囊肿。

2019年11月20日右肺穿刺活检提示：肿瘤伴坏死，结合有限的形态学结免疫组化染色结果，支持为腺癌。

免疫组化：肿瘤细胞PCK（+）、EMA（+）、CK7（+）p、NapsinA（+）、TTF-1（+）、PAX-8（-）、CD10（-）、A-103（-）、P63（+）p、WT-1（-）、D2-40（-）、S-100（-）、HMB45（-）、Ki-67（+，30%）。结合形态学结免疫组化染色结果，支持为腺癌。

入院诊断：右肺上叶腺癌（cT2bN0M0 Ⅱa期），左肺下叶内基底段肺部GGO，右肺上叶后段GGO。

图1. 赛沃替尼治疗前后颅脑MRI检查结果（颅内转移灶）

图2. 赛沃替尼治疗前后胸部CT检查结果

图3. 赛沃替尼治疗前后左肺下叶GGO的CT检查结果

图4.赛沃替尼治疗前后腹部增强CT检查结果（肾上腺转移灶）

该患者入院诊断为右肺上叶腺癌（cT2bN0M0 Ⅱa期），左肺下叶内基底段肺部GGO ，右肺上叶后段GGO。患者接受了“VATS右肺上叶切除+壁层胸膜切除+胸膜粘连烙断+淋巴结清扫”手术治疗。术后诊断结果为MET14号外显子跳跃突变的右肺上叶肉瘤样癌伴浸润性腺癌（pT4N0M0 IIIa期），左肺下叶内基底段肺部GGO ，右肺上叶后段GGO。

患者术后接受4周期TP方案辅助化疗以及术后辅助放疗，但是很快出现了右肾上腺转移。患者接受右肾上腺转移灶放疗，并且口服克唑替尼靶向治疗，4个月后复查显示右肾上腺转移灶缩小。克唑替尼治疗8个月后，患者出现头晕头痛，颅脑MRI显示患者左额叶占位伴周围水肿，考虑转移瘤。考虑肿瘤耐药，停用克唑替尼治疗，再加上患者此前基因检测结果显示存在MET14号外显子跳跃突变，因此后续选择口服赛沃替尼靶向治疗。治疗9个月后复查颅脑MRI显示，患者脑转移灶较前缩小。截至目前，患者已持续使用赛沃替尼治疗15个月。

病例提供专家

高源教授：MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌脑转移患者，赛沃替尼实现精准治疗

该病例为74岁高龄女性患者，入院诊断为右肺上叶腺癌（cT2bN0M0 Ⅱa期），术后诊断为MET14号外显子跳跃突变的右肺上叶肉瘤样癌伴浸润性腺癌（pT4N0M0 IIIa期）。其术后接受辅助放疗以及辅助化疗，但疗效不佳，仅4个月便出现肾上腺转移。随后患者接受口服克唑替尼治疗，肾上腺转移灶缩小，但不久后出现脑转移。考虑到患者可能出现肿瘤耐药，因此停用克唑替尼，为患者选用高选择性MET抑制剂赛沃替尼治疗。用药9个月后复查疗效，患者脑转移灶缩小。截至目前，患者已获得15个月的PFS。

研究表明，驱动基因对肺恶性肿瘤细胞的持续生长、浸润和转移发挥着极其重要的作用，而驱动癌基因的失活可导致癌细胞凋亡，即癌细胞对驱动基因的抑制剂具有高敏感性。驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据^[1]。

MET被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的非小细胞肺癌（NSCLC）分子治疗靶点，MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤样癌中占较高的比例，为4.9%-31.8%；在老年NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于年轻患者；MET14号外显子跳跃突变几乎总是与其他基因突变互斥，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因^[2]。

既往研究发现，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者疾病更易复发，生存状况不理想，亟需能够有效控制病情、延长生存的治疗药物。然而，化疗用于MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期（OS）仅6.7个月，肿瘤缓解能力有限^[3]。随着赛沃替尼的获批上市，MET14号外显子跳跃突变NSCLC中国患者终于迎来了针对性的药物。

研究^[4.5]显示，赛沃替尼的疗效确切，在肿瘤缓解可评估集中，客观缓解率（ORR）达49.2%；不论病理类型、既往治疗线数、是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制，而且整体安全性较好。

上述病例中该患者为高龄、脑转移患者，但经过赛沃替尼600mg qd靶向治疗后，脑转移灶得到了显著退缩，目前疾病也得到了良好的控制，展现了赛沃替尼对于MET14号外显子跳跃突变脑转移患者的确切疗效。

专家点评

李燕教授：赛沃替尼疗效确切，克唑替尼进展后序贯赛沃替尼取得显著获益

本例患者为肺肉瘤样癌，肺肉瘤样癌是一类罕见的NSCLC，早期患者是以手术为主的综合治疗模式，但遗憾的是，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良，患者的治疗需求远未满足。患者在术后辅助治疗时采用辅助放化疗，很快便出现了转移。这也提示这类患者需要寻找更有效的治疗方案。

赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果显示，在肿瘤疗效可评估集（TRES）中，赛沃替尼治疗的ORR为49.29%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位PFS为6.9个月，中位OS为12.5个月^[4.5]。

值得注意的是，在该研究中，肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者的ORR为50.0%，DCR为90%，中位PFS为5.5个月，中位OS为10.6个月；脑转移患者的ORR为64.3%，DCR为100%，中位PFS为7.0个月，中位OS为17.7个月^[4,5]。该研究提示，赛沃替尼对于预后较差的肺肉瘤样癌患者和脑转移患者具有确切的疗效。

在此前，国内MET通路一直处于“无药可用”的诊疗困境。本例患者在辅助放化疗进展后，一线采用ALK抑制剂克唑替尼靶向治疗，但8个月后患者出现脑转移。考虑到该患者可能出现肿瘤耐药，为患者选用MET抑制剂赛沃替尼二线治疗，患者病灶得到了较好的控制，尤其是脑转移灶较前缩小。该病例提示，克唑替尼治疗进展后的患者仍可选择赛沃替尼靶向治疗。

随着分子检测技术的进步，医生可以选用更为精准、有效的诊疗方案，期待未来基因检测技术不断突破，不断有新的靶点“成药”，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。

点评专家简介

李燕 教授

医学博士、副主任医师

四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会常委

四川省抗癌协会第二届鼻咽癌专委会常委

四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制青年委员

四川省医师协会乳腺疾病专业委员会青年委员

主持、参与多项国家及省级课题，获得专利两项

2010年四川大学青年骨干教师

2017年美国克利夫兰医学中心访问学者

2020年“PET/CT在头颈肿瘤术后放疗后的预测价值”入选为华西大刊论文

病例提供专家简介

高源 主治医师

华西医院肺癌中心肿瘤科李燕老师团队

四川省肿瘤学会细胞基因编辑委员会委员

成都市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗委员会委员

成都市抗癌协会肿瘤治疗专业委员会青年委员

参考文献：

[1]邹黎黎,柯琦. 非小细胞肺癌靶向基因及其检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志,2020,28(3):196-200.

[2]周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369.

[3]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer, 2017, 103: 82-89.

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(10): 1154-1164.

[5]Lu S, Fang J, Li X, et al. 2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(S2): S27.

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