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新辅助免疫治疗进展来了！
NEJM上2022年5月刊一篇研究显示[1]，可切除肺癌使用纳武利尤单抗的新辅助方案可提高临床收益，包括延长无事件生存期（EFS），增加病理完全缓解率（原发肿瘤和取样淋巴结中残留活瘤细胞0%），同时不会增加不良反应，也不会影响后续的手术治疗。
非小细胞肺癌（NSCLC）患者中大约20%~25%可采取手术切除，但手术后有30%~55%患者会复发并最终死于肺癌复发[2-3]。尽管可切除NSCLC的辅助治疗方面取得了进展，但即使患者的肺癌可采取手术切除进行局部治疗，仍需要全身治疗来降低术后复发，改善临床收益。纳武利尤单抗是PD-1抗体，可恢复T细胞的抗肿瘤能力，直接或间接激活免疫系统，增强患者的抗肿瘤免疫力。
在此之前，基于纳武利尤单抗的方案已显示用于可切除NSCLC患者的生存获益。
2020年，Lancet Oncol杂志上的一篇开放标签多中心单臂2期研究也同样证实可手术切除的NSCLC患者术前使用纳武利尤单抗联合化疗具有一定的益处[4]。研究纳入了46例未治疗过的可切除NSCLC患者，患者术前采用了3个疗程的新辅助化疗，方案为紫杉醇（200mg/m2）、卡铂[6 mg/（mL·min）]和纳武利尤单抗（360 mg），手术后继续采用纳武利尤单抗维持治疗1年。研究随访了24个月，结果显示，41例患者最终切除了肿瘤，且无进展35例。24个月无进展生存（PFS）率为77.1%（95%CI 59.9%~87.7%）。新辅助化疗期间无一例死亡，也无一例影响了后续的手术治疗。
NEJM发表一项纳武利尤单抗联合铂类双药化疗治疗可切除NSCLC的开放标签3期临床研究（Checkmate-816）。本研究是目前首个以免疫疗法为基础在可切除NSCLC患者术前治疗中取得阳性结果的III期临床试验。CheckMate-816中，与单独化疗相比，基于纳武利尤单抗的新辅助化疗方案治疗可切除NSCLC患者，在三个化疗周期后，联合纳武鲁单抗化疗改善了可切除IB期至IIIA期NSCLC患者的长期临床结局，而不会妨碍手术的可行性或增加不良事件的发生率。
纳排标准
研究纳入的患者均属于IB（≥4 cm）期、ECOG PS评分为0或1分（总分5分，得分越高残疾程度越高）、并且未经过抗癌治疗的已确诊可切除的NSCLC患者。评估患者治疗前肿瘤组织PD-L1的表达水平。排除已知ALK或EGFR突变的患者。
研究方法
研究从2017年3月至2019年11月共招募了773例患者，其中接受了随机化疗的患者有505例，包括了接受联合纳武利尤单抗（360 mg）含铂双药化疗的179例患者（纳入联合纳武利尤单抗化疗组）及单纯铂类化疗的179例患者（纳入单纯铂类化疗组)，化疗疗程为每3周一次，共3个疗程。最终，每组176例患者接受治疗。
研究结果
联合纳武利尤单抗化疗组的中位生存期为31.6个月（95%CI，30.2至未达到），单纯含铂双药化疗组的中位生存期为20.8个月（95%CI，14.0~26.7）（HR:0.63；97.38%CI，0.43~0.91；P=0.005）。见下图。联合纳武利尤单抗化疗组的1年EFS率为76.1%，单纯含铂双药化疗组为63.4%；2年EFS率分别为63.8%和45.3%。
图A 显示同时接受随机分组的患者的EFS，图B显示预先指定的患者亚组的EFS。
两组患者后续采取手术进行治疗的比例分别为联合纳武利尤单抗化疗的83.2%和单纯含铂双药化疗的75.4%；分别有15.6%和20.7%的患者取消手术。取消的原因包括疾病进展（分别为6.7%和9.5%），不良事件（1.1%和0.6%）以及其他[7.8%和10.6%（包括患者拒绝、不可切除和肺功能差）]。两个治疗组中延迟手术的患者所占的比例相似，差异无统计学意义。从数字上看，与单纯含铂双药化疗组相比，联合纳武利尤单抗化疗组的手术中位持续时间更短，微创更为常见，肺切除术更少见。
联合纳武利尤单抗化疗的病理完全缓解率为24.0%（95%CI，18.0%~31.0%），高于单纯含铂双药化疗的2.2%（95%CI，0.6%~5.6%）（OR值为13.94；99%CI,3.49%~55.75%；P＜0.001）。联合纳武利尤单抗化疗的所有关键亚组的病理完全缓解率均较高，包括基于疾病分期，肿瘤PD-L1表达水平和组织学类型的亚组。
图A 显示两组主要分析人群中病理完全缓解的比较，图B显示指定亚组中病理完全缓解的比较。
联合纳武利尤单抗化疗组3级或4级治疗相关不良事件发生率为33.5%，与单纯含铂双药化疗的36.9%比较，差异无统计学意义。联合纳武利尤单抗化疗组因不良事件导致延迟手术百分比为3.4%，单纯含铂双药化疗组5.1%；取消手术分别为1.1%和0.6%。联合纳武利尤单抗化疗组中两例患者报告了5级手术相关不良事件，但研究者认为这些不良事件与试验药物无关（肺栓塞和主动脉破裂各一例）。
研究结果表明，采用纳武利尤单抗联合含铂双药化疗的可切除NSCLC患者无事件生存期比单纯铂类双药化疗更长，且病理完全缓解率更高，同时不会增加3级或4级治疗相关不良事件发生率，也不会影响后续的手术方案。
参考文献：
[1]Forde Patrick M,Spicer Jonathan,Lu Shun,et al.Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer.[J].N Engl J Med,2022.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202170
[2]Uramoto H,Tanaka F.Recurrence after surgery in patients with NSCLC.Transl Lung Cancer Res,2014,3:242-249.
[3]Taylor MD,Nagji AS,Bhamidipati CM,et al.Tumor recurrence after complete resection for non-small cell lung cancer.Ann Thorac Surg,2012,93:1813-1820.
[4]Mariano Provencio,Ernest Nadal,Amelia Insa,et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer(NADIM):an open-label,multicentre,single-arm,phase 2 trial.The Lancet Oncology.September 24,2020.
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