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SARS-CoV-2 奥密克戎（Omicron）BA.2以及BA.2.12.1变异株于今年初凭借更高的传播能力和免疫逃逸力在短时间迅速取代了奥密克戎初始毒株BA.1成为全球流行变异株。目前临床新冠mRNA疫苗的设计是基于2019年发现的原始毒株（野生型， WT）突刺抗原。奥密克戎BA.1和BA.2毒株与WT毒株相比在突刺蛋白上产生了超过30个突变。这些突刺抗原的突变是奥密克戎具有更强的传播性和免疫逃逸的主要原因。因为奥密克戎的强免疫逃逸能力，开发新一代奥密克戎特异性mRNA疫苗并检验其预防效果成为了疫苗企业和学术界十分关注的问题。就这一热点问题，陈斯迪团队于2022年6月在Nature Communications上汇报了新一代的奥密克戎特异性mRNA疫苗并发现奥密克戎特异性mRNA疫苗增强针诱导的奥密克戎BA.1中和性抗体滴度显著高于WT mRNA增强针【1】。然而与BA.1相比，BA.2突刺蛋白在多达25个位点上有不同突变。因为这些突变，何大一 (David Ho) 课题组表明BA.2有相较于BA.1不同的单克隆抗体抗药特性【2】。研究WT和不同突变株特异 (Variant-specific) 的mRNA疫苗对于奥密克戎BA.2和BA.2.12.1毒株的效果自然成为了下一个大众和学者眼中亟待解决的问题。

2022年7月19日，耶鲁大学陈斯迪团队在Cell Discovery在线发表题为 Heterotypic vaccination responses against SARS-CoV-2 Omicron BA.2 的研究论文【3】。该研究比较了WT疫苗和基于不同突变株的mRNA疫苗对于BA.2和BA.2.12.1毒株产生的抗体保护效果。因为具有更相近的突变，突变株特异的mRNA疫苗（包括B.1.351 Beta, B.1.617 Delta ancestor, B.1.1.529 Omicron特异mRNA疫苗）诱导的抗体滴度普遍高于WT mRNA疫苗。当作为增强针，奥密克戎特异mRNA疫苗可以显著提高奥密克戎BA.2中和性抗体并预防BA.2.12.1病毒感染寄主细胞。

陈斯迪团队基于B.1.351 Beta突变株, B.1.617 Delta ancestor 突变株和 B.1.1.529 Omicron突刺蛋白序列设计了一系列的突变株特异mRNA候选疫苗，即脂质纳米颗粒mRNA（lipid nanoparticle mRNA, LNP-mRNA）。这些候选疫苗和WT LNP-mRNA含有Jason McLellan团队发现的6个脯氨酸突变以提高抗原稳定性和表达水平【4】。该研究发现在前两针的初始免疫中，WT，B.1.351 and B.1.617特异LNP-mRNA均可诱导BA.2中和抗体的产生，并且突变株特异疫苗诱导的中和抗体滴度高于WT疫苗。

基于这一发现，研究团队进一步探索了B.1.1.529奥密克戎候选mRNA疫苗作为增强针对于BA.1，BA.2和BA.2.12.1的效果。基于ELISA测量的抗体滴度结果显示BA.1和BA.2突刺抗原对于mRNA疫苗诱导的抗体有相似的反应性。WT和奥密克戎LNP-mRNA作为增强针分别提高了18倍和64倍的奥密克戎BA.2中和抗体滴度。对于BA.2.12.1毒株，奥密克戎特异的LNP-mRNA提升的中和抗体滴度为WT增强针的9倍。

该研究对于一系列突变株特异mRNA候选疫苗做了临床前综合评估，并重点报告了奥密克戎LNP-mRNA作为增强针联合WT mRNA疫苗使用情况下对于BA.2和BA.2.12.1的效果，为未来新一代新冠mRNA疫苗开发提供了重要参考。

该研究的主要工作由美国耶鲁大学陈斯迪， Akiko Iwasaki ，Craig Wilen，Nate Grubaugh团队合作完成，陈斯迪教授为该论文通讯作者，陈斯迪课题组方禛浩和彭磊为论文共同第一作者。Akiko Iwasaki团队的Carolina Lucas完成了感染性奥密克戎病毒的中和实验。Craig Wilen与Nate Grubaugh团队为研究提供了所需的咨询和支持。彭磊、Paul Renauer、Arya Okten、方禛浩、Johnathan Park、周晓宇等人对于贝塔和B.1.617突变株的特异性LNP-mRNA研究为本文的突变株特异mRNA疫苗研究奠定了基础【5】。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00435-w

参考文献：

1. Omicron-specific mRNA vaccination alone and as a heterologous booster against SARS-CoV-2 | Nature Communications

2. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages | Nature

3. Heterotypic vaccination responses against SARS-CoV-2 Omicron BA.2 | Cell Discovery(nature.com)

4. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abd0826

5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379122001598?via%3Dihub

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