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中国ALK+和ROS1+的NSCLC患者面临着更高的血栓栓塞风险。

血栓栓塞事件（TEs）是一种导致生活质量恶化和生存期缩短的癌症并发症，肺癌是常见的与TEs相关的恶性肿瘤之一。

近期有报道称，具有间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和c-ros原癌基因（ROS1）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的TEs风险比其他基因突变类型高3-5倍。那么在中国患者中是否也同样如此呢？

2022年6月，一项发表于Lung Cancer杂志的回顾性研究评估了具有常见基因突变的NSCLC患者中TEs的发生率和风险因素，并分析了亚洲NSCLC患者中癌基因突变与TEs风险之间的遗传联系^[1]。本文简要介绍了这项研究的研究结果，并对癌症患者的血栓栓塞事件管理策略进行了简单总结。

精彩提要：

1. 具有不同基因突变的NSCLC患者可能有不同的血栓形成风险。

2．与其他常见基因突变状态相比，NSCLC患者中ALK/ROS1重排的存在与血栓风险的增加显著相关。

3. 对于接受ALK/ROS-TKI治疗的患者，TEs的风险可能会进一步增加。

4. 识别TEs高危患者应采用更加个性化的方法，这将增加在药物血栓预防中的获益。

5. 癌症患者的血栓栓塞事件管理策略。

研究共纳入了974例于2009年1月至2019年12月在中山大学肿瘤防治中心接受治疗的NSCLC患者。纳入的TEs包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、动脉事件（AE）和其他静脉血栓形成（VTE）。研究者使用了单变量和多变量Cox比例风险回归模型来确定TEs发生的最强预测因子，并评估了具有不同基因状态的NSCLC患者中TEs的风险。

结果1：患者基线情况分析

974例患者中，有38例ROS1+、437例ALK+、467例EGFR+、54例KRAS+，还有26例患者携带多基因突变。在974例患者中，34例患者在随访期间被诊断为TE，其中11例AE，11例VTE，7例DVT，4例PTE，2例DVT合并PE。ROS1重排患者的TEs发生率最高（10.5%），而在KRAS+组中未观察到TEs。

表1 不同分子亚组的特征

结果2：临床变量与TEs之间的关系

单因素分析中，肝转移[风险比（HR）=2.68，95%CI：1.16-6.17；p=0.021]、鳞癌（HR 3.01，95%CI：1.06-8.56；p=0.039）、白细胞计数&11×109/L（HR 3.24，95%CI：1.46-7.22；p=0.004）、血红蛋白（Hb）<10g/dL（HR 4.89，95%CI：1.90-12.64；P=0.001）与TEs的风险增加显著相关。

在多因素模型中，白细胞计数（HR=3.29，95%CI：1.39-7.81；p=0.007）和Hb水平（HR=4.82，95%CI：1.80-12.96；p=0.002）仍然是TEs的独立预测因素。基线转移灶的数目也增加了TEs的风险。

表2 表3 临床特征及血液学指标与TEs之间的关系

结果3：特异性基因突变与TEs的发生发展的关系

在单变量和多变量模型中，ROS1（HR=4.04，95%CI：1.54-10.58；p=0.005）和ALK重排（HR=3.57，95%CI：1.01-12.66，p=0.049）与TEs的发生高度相关。在单变量分析中，EGFR突变似乎是TEs的保护因素（HR：0.28，95%CI：0.12-0.65，p=0.003），但在多变量模型中没有统计学意义。在两种模型中，KRAS突变与TEs之间均无相关性。

ALK/ROS1重排患者发生TEs的风险明显高于其他两种基因型（P<0.01）。虽然EGFR突变与TEs的发病风险无关，但各亚型突变的TEs发生率有显著差异（p=0.018），其中EGFR 20外显子突变（T790M）的累积发生率最高，然后依次是21号外显子（L858R）突变、19号外显子缺失突变和其他亚型突变。

图1 2 不同基因状态的TEs累积发生率

结果4：TKI的使用与TEs的发生

研究者还对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ALK和EGFR突变对TEs的发生率的影响进行了联合分析。在34例TEs中，25例发生在ALK突变患者中，19例在凝血事件发生前开始TKI；在EGFR突变患者中，7例发生TEs，其中3例曾使用TKI。

研究者还比较了使用和不使用TKI的患者的TEs累积发生率，使用ALK/ROS-TKI的患者TEs的累积发生率较高，但没有统计学意义（HR 1.473；95%CI：0.682-3.181；p=0.32），而使用EGFR-TKI的患者也是如此（HR=0.561；95%CI：0.126-2.507；p=0.449）。

考虑到TKI通常用于晚期NSCLC患者，这在之前的分析中也会增加TEs的风险，因此在分析TKI使用与TEs发生之间的相关性时，对肿瘤分期进行了分层，但分层分析无统计学意义。但在IV期ALK+肺癌患者中，血栓发生率与I、II、III期患者相比有非常明显的上升趋势。

图3 4 TKI使用与TEs发生的关系

拓展5：癌症患者的血栓栓塞事件管理策略

目前，研究者对癌症患者TEs管理主要着眼于癌症相关性VTE，包括DVT和PE。相比之下，癌症患者的VTE的管理更具有挑战性，主要体现在出血风险的增加和抗凝剂与化疗药物之间的潜在药物相互作用，并且有时癌症或者化疗相关并发症如呕吐也会影响抗凝剂的起效^[2]。

癌症患者VTE的管理有一级预防和二级预防，其中一级预防的地位越来越重要。根据几项临床指南，由于不依赖于胃肠道吸以及与化疗药物的相互作用小的特性，低分子量肝素（LMWH）被推荐作为癌症相关VTE短期和长期管理的一线治疗^[2]，并且其与低VTE复发率相关。另一类药物直接口服抗凝剂（DOAC），包括直接凝血酶抑制剂（如达比加群）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班），口服给药、剂量方案固定，无需定期实验室监测，这些优势正在逐步突出其在癌症VTE管理中的作用^[2]。

在实际临床管理过程中，抗凝剂的选择和使用仍需要仔细斟酌。由于癌症并发症或化疗反应而频繁呕吐的患者，推荐使用LMWH肠外给药。对于有重度肾功能损害的患者，则不宜使用LMWH和DOAC，而推荐使用维生素K拮抗剂（VKA）或普通肝素。另外，也需考虑药物-药物相互作用，比如与DOAC具有较为明确的相互作用的抗癌药物类别包括抗丝分裂微管抑制剂、大多数酪氨酸激酶抑制剂和大多数免疫调节剂，因此在使用时需特别慎重^[2]。

总而言之，无论是癌症患者TEs风险的识别，还是TEs的一级和二级预防，规范化、个性化正在逐渐成为主流发展方向。

参考文献：

[1] Miaozhen Lin, Yujuan Lu, Qiwen Yu. Common genetic driver mutation in NSCLC and their association with throm‐boembolic events: a retrospective study. Lung Cancer. 2022.doi:10.1016/j.lungcan.2022.06.0

[2] Ay C, Beyer-Westendorf J, Pabinger I. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Ann Oncol. 2019;30(6):897-907. doi:10.1093/annonc/mdz111

本文首发：医学界罕见靶点生态圈

本文整理：Sonia

责任编辑：Sweet