*仅供医学专业人士阅读参考

机制协同，珠联璧合。

肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，而我国正是肝癌的重灾区，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据显示，2020年我国肝癌新发与死亡病例数分别占全球的45.3%与47.1%^[1]。近年来，肝细胞癌（HCC）系统治疗取得突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的治疗方案打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的策略更是显示出令人满意的疗效^[2]。

目前，中国医科大学附属盛京医院的戴朝六教授正在牵头进行一项探索恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗晚期HCC有效性和安全性的研究，借此机会，“医学界”诚邀戴教授就该研究的目的与初衷，以及我国肝癌诊治现状进行讨论。

异军突起

免疫治疗为中晚期肝癌治疗注入新生力

肝癌是消化系统常见的严重影响人类健康的恶性肿瘤，也是发病率和死亡率增长较快，可对人群健康和生命产生很大威胁的恶性肿瘤。2020年，我国肝癌新发与死亡病例数分别达到41万例与39万例^[1,3]。有研究显示，与欧美、日韩等多家或地区相比，我国肝癌患者平均发病年龄更低^[4]。

戴教授表示，目前根治性肝切除术与肝移植术是肝癌获得根治性治疗的主要手段^[5]，由于原发性肝癌起病隐匿，侵袭性强，早期缺乏典型临床症状且难以发现，70%-80%的患者在初诊时已处于中晚期，能够接受手术切除治疗的患者不足20%，而肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达50%-70%，肝癌患者五年生存率更是仅有14.1%^[6,7]。

近年来，免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后又一新的肿瘤治疗手段，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在肝癌领域掀起了研究热潮。部分临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗能够延长晚期肝癌患者的生存^[8-13]。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》已推荐多种免疫联合治疗方案用于晚期HCC一线治疗，其中部分方案获得Ⅰ级推荐。

戴教授指出，我国肝癌患者数量众多，大量临床病例表明，免疫治疗联合靶向治疗或其它局部治疗手段可为患者带来很好的疗效。部分已丧失手术机会的中晚期肝癌患者，通过接受单纯免疫治疗或免疫联合治疗，可使肿瘤体积明显缩小并成功实现转化，由不可切除转化为可切除，从而进一步提高了患者的生存获益，免疫治疗未来在肝癌治疗领域想必将拥有更为广阔的应用前景。

强强联合

免疫联合抗血管生成治疗或可发挥出“1+1＞2”的疗效

此次戴教授所牵头进行的研究旨在评估恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗不可切除的局部晚期或转移性HCC的有效性和安全性。研究主要终点为患者总生存期（OS），次要终点包括患者无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及患者安全性和耐受性[包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率，AE/SAE 导致治疗终止的发生率]。

戴教授介绍，之所以进行此项研究并选择“恩沃利单抗联合仑伐替尼”的用药方案，主要原因在于免疫治疗作为不同于传统治疗手段的崭新疗法，可对多种肿瘤产生很好的疗效，为肿瘤患者带来了更好的生存获益。其中，肝癌便是免疫治疗有效的瘤种之一，IMbrave150研究^[9]、KEYNOTE 524研究^[10]、ORIENT‑032研究^[11]以及RESCUE研究^[12,13]均证实，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗可进一步改善HCC患者生存。

PD-1是免疫检查点分子之一，可在活化的T淋巴细胞表面表达。正常生理条件下，PD-1在T细胞活化后诱导表达，随后与抗原呈递细胞表面的PD-L1结合，使T细胞活性受到抑制，诱导免疫耐受，防止自身免疫性疾病发生^[14]。

研究显示，多种实体瘤细胞存在PD-L1，在与T细胞表面的PD-1结合后，抑制T细胞增殖和活化，减少细胞因子分泌，使T细胞丧失肿瘤杀伤功能^[14,15]，从而产生“免疫逃逸”。与此同时，大多数实体瘤均存在血管异常生长的情况，这亦有助于“免疫逃逸”的发生^[16]。

因此，抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂可共同作用于肿瘤微环境，重塑肿瘤血管微环境和免疫微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥出“1+1＞2”的协同抗肿瘤作用^[16,17]。

与常规PD-1/PD-L1抑制剂相比，恩沃利单抗具有独特优势，它保持了PD-L1抗体药物高疗效、安全性良好的优点，又具有分子量小、亲和力高、稳定性好、皮下注射给药方便的特点。因此，期待此项研究可以获得好的临床数据，为临床增添一份新的证据，戴教授补充说到。

任重道远

肝癌治疗仍有很多没有解决的问题

尽管肝癌治疗领域有了不少新进展，但临床仍有很多需求未被满足，未来仍有很多需要进一步探索、研究的问题。对此，戴教授指出：

“

免疫治疗与抗血管生成靶向治疗具有独特的协同优势，此两种全身系统性治疗手段的联用，可有效改善肝癌患者肿瘤微环境，并具有较好的安全性，日后必将成为肝癌治疗领域不可或缺的治疗手段，而如何在众多PD-1/PD-L1抑制剂以及抗血管生成治疗药物中发现疗效更优的组合是未来探索的关键。

除全身系统治疗外，肝癌的治疗还包括放疗、消融治疗以及经动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗手段，目前已有研究证实全身治疗联合局部治疗可显著改善患者生存获益，未来或可在此基础上找到肝癌治疗的更优解。

现阶段我国肝癌早诊早筛工作仍需进一步加强，多数患者初诊便已错过接受手术切除治疗的机会，而接受手术切除治疗的患者已有很高的复发、转移风险，因此对于肝癌患者而言，新辅助、辅助治疗有着十分重要的作用，在这之中免疫治疗同样大有可为。

此外，众所周知，免疫治疗并非能对所有患者产生很好的疗效，部分患者对于免疫治疗并不敏感，其作用机制为何，有待肿瘤工作者进一步探索。另外，如何判断患者是否可通过免疫治疗获得优异的疗效，对肝癌的精准治疗亦十分重要。

专家简介

戴朝六 教授

医学博士，教授，主任医师，中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科主任，博士研究生导师

中国医师协会外科学分会常委   中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会 常委，中华外科学会肝脏外科学组委员，中华肿瘤学会肝癌学组委员，中华肝脏病学会肝癌学组委员

中国医师协会外科分会肝脏专业委员会常委，中国医师协会外科分会MDT专业委员会常委，中国医师协会腹腔镜肝切除推广专家委员会常委，中国医师协会外科分会胆道专业委员会委员，中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专业委员会委员

国际肝胆胰外科协会中国分会转移性肝癌专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会大肠癌肝转移专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会软组织肿瘤分会常委，中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会北方肝癌专家委员会常委

中国研究型医院学会肝胆专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会副主任委员

卫生部肝癌规范化治疗专家组成员，辽宁省医学会外科学分会常务委员，辽宁省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

辽宁生命科学学会肝胆胰外科与数字医学分会主任委员

国际以及亚太肝胆胰协会会员

参考文献

[1]https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/

[2]中国医师协会肝癌专业委员会.肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(2021版)[J].中华医学杂志,2021,101(48):3921-3931.

[3]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin. 2021, 71(3):209-249.

[4]Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015 Sep;35(9):2155-66.

[5]吕彦霖,朱昌毫,李英,等.中晚期肝癌转化治疗研究进展[J].中华肝脏外科手术学电子杂志,2022,(3):225.

[6]Zhang W, Zhang B, Chen XP. Adjuvant treatment strategy after curative resection for hepatocellular carcinoma[J]. Front Med. 2021, 15(2):155-169.

[7]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet. 2018, 391(10125):1023-1075.

[8]Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: a randomized, multi‐center phase Ⅲ study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first‐line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) [J]. Ann Oncol, 2019, 30 (Suppl 5): 874‐875.

[9]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150: updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open‐label phase Ⅲ study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) [D]. 2021ASCO GI, abs267.

[10]Llovet J, Shepard KV, Finn RS, et al. A phase Ⅰb trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): updated results[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (Suppl 5): 286‐287.

[11]Ren ZG, Xu JM, Bai YX, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT‐32): a randomised, open‐label, phase 2‐3 study[J]. The Lancet Oncology,2021, 22(7):977‐990.

[12]Xu J, Shen J, Gu S, et al.Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a nonrandomized, Open‐label,

Phase Ⅱ trial[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(4): 1003‐1011.

[13]Zhang Y, Xu JM, Shen J, et al. Update on overall survival (OS) of RESCUE: an open‐label, phase 2 trial of camrelizumab (C) in combination with apatinib (A) in

patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[D]. 2021 ASCO,abs 4076.

[14]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012, 12(4):252-64.

[15]Patel SP, Kurzrock R. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther[J]. 2015, 14(4):847-56.

[16]Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2018,15(5):325-340.

[17]Pinter M, Jain RK, Duda DG. The Current Landscape of Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: A Review[J]. JAMA Oncol. 2021,7(1):113-123.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点