慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的B细胞恶性血液肿瘤，是西方国家最常见的成人白血病类型，其发病率随年龄的增加而增长。我国CLL发病年龄偏低，在65~74岁人群中最为常见，男性更为常见。CLL的疾病预后呈高度异质性，部分患者生存期仅3~4年，遗传学因素是CLL的高危因素。传统的免疫化疗时代，CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者治疗生存获益有限，无法克服17p-、11q-等遗传高危因素，且3级以上不良反应发生率高，所以CLL/SLL治疗的有效性和安全性都亟需提高。

近年CLL发病机制特别是BCR信号通路相关研究不断深入，以BTK抑制剂为代表的新型小分子靶向药物不断上市，BTK抑制剂的问世将CLL/SLL的治疗带入靶向治疗时代。但BTK抑制剂的长期治疗也同样存在着未满足的临床需求：缓解深度有限；长期治疗脱落率高；长期治疗易出现获得性突变。针对上述问题，目前临床研究正在积极探索CLL/SLL的限时治疗模式。《医师报》特邀辽宁省肿瘤医院邢晓静教授对2022年EHA 报道的iFCG方案研究最新随访结果进行解读。

01

NCT02629809:iFCG方案一线治疗IGHV突变且不伴del（17p）/TP53突变CLL患者的长期预后

研究背景：FCR方案是年轻fit的CLL患者的标准一线治疗，6周期后的CRR为40%-72%，6周期后的骨髓uMRD率为43%-58%，IGHV-M组10年PFS率＞55%，发生t-MDS/AML的风险为3%-5%。

本研究假设：该研究是一项研究者发起、开放标签、Ⅱ期临床研究。研究假设1.更高的uMRD率可改善PFS和OS：（1）奥妥珠单抗带来的uMRD率高于利妥昔单抗（CLL11）；（2）伊布替尼联合CIT可带来更高uMRD（HELIOS研究）。2.减少化疗可降低t-MDS/AML发生率：本研究从FC6周期减至3周期。

研究设计：本研究纳入无del(17p)/TP53突变、IGHV突变的初治CLL患者，接受3个周期的iFCG方案治疗，同时达到完全缓解（CR）/血液学不完全恢复的CR（CRi）且骨髓未检测到微小残留（uMRD）的患者接受3个周期的伊布替尼联合奥妥珠单抗（iG）治疗，然后进行6个月的伊布替尼单药维持治疗。其它患者接受9个周期的iG（C4-C12)治疗，C12结束时达到骨髓uMRD的患者停止所有治疗，未达到uMRD患者继续伊布替尼治疗。

根据2008年iwCLL标准进行缓解评估，第一年每3个月进行一次骨髓MRD和CT检查。完成所有治疗后，患者每6个月随访，进行体格检查、血细胞计数和外周血MRD检测。在骨髓样本可用的患者中进行NGS-MRD检测（灵敏度10^-4）。

共45例患者接受治疗。中位年龄60岁（25~71岁）。69%的患者存在del（13q）。在3个周期的iFCG治疗后，有39例（87%）患者达到骨髓uMRD。继续治疗后第6个周期和第12个周期后分别有40例（89%）和41例（91%）患者达到骨髓uMRD。总体来讲，45例患者中有44例（98%）患者在研究期间的任何时间达到最佳骨髓MRD阴性。

图2 缓解率的提升情况

5年PFS和OS分别为97.7%和97.8%。无患者出现进展或Richer转化。1例患者发生治疗相关MDS；随访该患者超过38个月，未给予任何MDS治疗，血象正常。1例患者死于心力衰竭。

图3 研究结果与随访

45例患者中，有41例患者完成了12个周期的治疗。所有41例患者均通过流式确认达到骨髓uMRD，均停用伊布替尼。在伊布替尼停药后，中位随访27.2（20.7~49）个月，6例MRD转阳（1例复发），这6例在3周期的iFCG治疗后MRD在10-6精度下为阳性，且4/5（1例样本丢失）的患者在12个周期的治疗后MRD在10-6精度下仍为阳性。

仅3个周期的iFCG联合能为初治无高危因素CLL患者带来高的uMRD率和5年PFS率，且中位随访5年内无疾病进展，治疗后的MRD转阳与治疗中MRD的阳性程度相关。

02

邢晓静教授总结

根据研究结果，相比目前BTK抑制剂的长期治疗，限时治疗可能有如下优点：

1. 接受限时治疗可能实现停药。根据iFCG方案长期随访结果，接受限时治疗的CLL/SLL患者在达到骨髓uMRD情况下有可能实现停药；

2. MRD复阳患者仍然可以接受BTK抑制剂治疗；

3. MRD指导的限时治疗有助于达到更深程度的缓解，延长患者PFS。既往的研究MURANO研究和CLL14研究均证实uMRD患者具有更好的PFS获益。因此，限时治疗模式下有助于达到uMRD，延长生存。

限时治疗模式目前仍处于临床研究探索阶段，如何能走向真实世界还有许多问题需要我们探索解决，包括停药的标准、MRD检测标准、有效的药物联合的选择及用药的安全性等问题。

总之，在目前的临床研究中限时治疗模式已经取得了一定的进展及成果，能够使患者达到更深的缓解，获得更长的PFS，但是如何能走向真实世界需要我们进行更多的研究和工作，进行更长时间的随访来确定疗效和生存的获益。

专家简介

邢晓静 教授

辽宁省肿瘤医院

主任医师，辽宁省肿瘤医院血液乳腺内科主任

中国医科大学、大连医科大学、辽宁中医药大学硕士研究生导师

“中国CSCO抗淋巴瘤联盟”委员

“中国CSCO抗白血病联盟”委员

“中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会”常委

“中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组”委员

“中国抗癌协会流行病专业委员会”委员 

“辽宁省抗癌协会”常务理事

“辽宁省抗癌协会MDT专业委员会”副主任委员

《医学与哲学》及《中华结直肠疾病电子杂志》《中国医药导报》编委

发表国家级核心期刊文章20余篇、SCI6篇 

主持国家级、省级科研课题6项

获省级科技进步三等奖3项

辽宁省百千万人才百层次

参加多部教材及著作编写

排版：胡海燕

编辑：王丽娜