1995年，香港著名歌星邓丽君因哮喘离世，也让更多人对哮喘这个疾病有了更深的认识。在中国，有多少人正被支气管哮喘（哮喘）困扰，这个数字为4750万。根据《柳叶刀》发布的中国成人肺部健康研究显示，中国20岁及以上人群哮喘患病率在4.2%¹。引起哮喘病的原因多为遗传因素、环境因素、药物因素。哮喘的发病机制目前尚不完全清楚，可概括为免疫-炎症反应、神经机制和气道高反应性及其相互作用。

哮喘导致的最严重后果是死亡！根据全球疾病负担（GBD） 2015 报告的数据显示， 2015 年，全球有 40 万人死于哮喘。我国哮喘死亡率为3.6%²。哮喘是不治之症吗？非也，它是一种以慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病，有轻重之分。

哮喘可分为轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘。急性发作时的分级包括轻度、中度、重度、危重³。轻度哮喘患者会出现胸闷、呼吸困难等症状，但是症状比较轻微，一般对日常活动影响不大，只是在活动量较大的时候有胸闷的症状；中度哮喘患者胸闷症状会相对比较明显，稍有活动就会出现胸闷；重度哮喘患者在发作时胸闷症状突出，哪怕在静息的时候也有可能会感到胸闷气短；危重度哮喘患者会出现显著的胸闷、呼吸困难，甚至会出现意识障碍，血气分析的结果会显示二氧化碳分压显著升高。

大部分哮喘通过合理的治疗是可以控制的，但总有那么一部分哮喘难以达到良好控制的状态，那就是重度哮喘。‍

重度哮喘是致残致死重要原因

根据GINA 2022，重症哮喘是指使用了大剂量ICS+LABA哮喘控制仍不理想，或需要大剂量ICS+LABA才能维持控制的哮喘。临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷和咳嗽，具有气道高反应和可变的气流受限。这些都会干扰患者日常生活与睡眠。由于长期服用口服糖皮质激素（OCS），药物副作用尤其明显，包括肥胖、糖尿病、骨质疏松症、白内障、高血压等；对患者来说，抑郁和焦虑等心理副作用尤其令人担忧。即使短期使用OCS也会导致睡眠障碍，增加感染、骨折和血栓栓塞的风险⁴。

重度哮喘通常会干扰患者家庭、社会和工作生活，限制职业选择，并影响患者情绪和心理健康。患者通常会出现可怕或不可预测的病情恶化（急性加重）。重度哮喘患者经常感到孤独和被误解，因为他们的经历与大多数哮喘患者截然不同。一项调查数据显示，约8%重度哮喘患者因疾病带来的痛苦尝试自杀⁵。这都对重度哮喘患者在精神与生活方面带来极大的负担。

嗜酸粒细胞是哮喘重要检测指标

哮喘是慢性气道炎症性疾病，炎症细胞与细胞因子在其发生发展中起重要作用。与轻中度哮喘患者相比，重度哮喘患者血液、气道组织中的炎症细胞升高更为明显，细胞因子表达水平也明显增加。气道炎症判断依据包括血嗜酸粒细胞增高（≥150/μl）、痰嗜酸粒细胞增高（≥2%）、FeNO（呼出气一氧化氮）增高（≥20 ppb）、存在过敏因素、OCS依赖等等。其中血嗜酸粒细胞对于重度哮喘患者而言是非常重要的检测指标，据中国首个成人重度哮喘多中心队列研究（C-BIOPRED研究）结果表明，在中国成人重度哮喘人群中，以诱导痰嗜酸性粒细胞比例作为2型炎症标志物，C-BIOPRED队列中嗜酸性粒细胞表型占比为78.6%^6-8。因此，在重症哮喘患者中嗜酸性粒细胞型哮喘最为常见，尤其需要受到关注。《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》也指出，嗜酸粒细胞性哮喘（EA） 是最为常见的哮喘表型，其诱导痰中 EOS 增高，支气管黏膜、黏膜下及肺组织中可见 EOS 浸润⁷。

嗜酸粒细胞型哮喘的临床特征除了增高的血/痰嗜酸粒细胞，也包括频繁急性发作、口服糖皮质激素（OCS）依赖、伴有合并症（如慢性鼻窦炎伴鼻息肉）、较差的肺功能、成年起病等。血常规中的嗜酸粒细胞计数对于哮喘患者而言是非常重要的检测指标，不但可用于判断哮喘临床表型，也可用于评估抗炎治疗是否有效。

值得一提的是，重度嗜酸性粒细胞哮喘是重度哮喘2型炎症表型中的常见类型。许多 EPD 最初表现为 EA，需注意鉴别。在治疗上，根据 2022 年哮喘全球防治创议（GINA）阶梯治疗方案，重度嗜酸性粒细胞哮喘可通过针对2型炎症通路生物靶向治疗如抗IL‑5/5R药物和抗IL‑4R/13药物，抗IgE等药物中获益。

中国重度哮喘控制现状堪忧

中国重度哮喘患者情况如何？按照2015年人口普查数据，全国约有4750万哮喘患者，其中约6%为重度患者¹。根据2014年ERS和ATS制定的关于“重度哮喘定义、评估和治疗指南”指出：重度哮喘占哮喘患者的5~10%¹¹。还有一项数据显示，重度患者急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘患者的15倍和20倍¹²。其控制情况更是堪忧。2017 年，我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查，共纳入3875例患者，结果显示我国城区哮喘总体控制率只有 28.5%¹³。在总体控制率如此低的情况下，重度哮喘患者的控制情况更是不容乐观。

此外，重度患者医疗成本负担严重。英国的一项研究显示，每位重度哮喘患者的医疗成本高于2型糖尿病、中风或COPD。在加拿大的一项研究中，重度哮喘估计占哮喘费用的60%以上⁴。重度哮喘患者及其家人也承受着巨大的经济负担，不仅是医疗护理和药物，还因为收入和职业选择的损失。

在中国，根据全国哮喘研究协作组报道，2013—2014年间哮喘患者急性发作住院治疗的直接费用（每人每次）达11,603元人民币。由于哮喘疾病负担的加剧，我国早在2008年将支气管哮喘列为重点防治的慢性呼吸道疾病之一，并且列入健康中国行动（2019-2030年）主要控制的呼吸道疾病。

精准靶向生物治疗

是重度哮喘未来重要研究方向

GINA提出对于重度哮喘治疗的目标在降低疾病急性发作和死亡率、减少药物相关不良反应的风险（OCS）、降低激素的使用情况，达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平。根据GINA2022，成人重度哮喘的治疗根据阶梯治疗方案的第四级与第五级进行操作。在控制药物及首选环节药物路径中，第四级为重计量维持ICS-福莫特罗。第五级为参考表型评估加用LAMA。考虑高剂量维持ICS-福莫特罗，±抗IgE，抗IL-5/5R，抗 IL-4R，抗TSLP。

GINA2022同时指出，对于血嗜酸性粒细胞水平升高（≥300/μL）的难治性哮喘患者，在考虑进行生物疗法前，应先评估有无非哮喘病因，包括：类圆线虫感染（因为类圆线虫感染往往是无症状的）。对于合并嗜酸性粒细胞增多症（≥1500/μL）的哮喘患者，应考虑嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的可能，应尽可能避免使用抗-IL4R类药物；因为此类患者未纳入抗-IL4R的III期研究。

从全球重度哮喘患者发病情况及疾病负担可以看出，重度哮喘患者的治疗仍存在着较大未被满足的需求，而今，生物制剂通过阻断炎症因子信号通路阻断治疗哮喘的临床价值已被极大的验证，重度哮喘患者十分迫切一种治疗方法快速缓解病症。日前，针对此研发的生物制剂不断涌现，重度哮喘已经进入靶向生物治疗时代，未来精准治疗或将是针对重度哮喘一个非常有前景的研究方向。

参考文献

1. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study.Lancet.18th April, 2018

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3. 《支气管哮喘防治指南（2020年版）》

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10.Nowak, R.M., et al., A randomized trial of benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody, after acute asthma. Am J Emerg Med, 2015. 33(1): p. 14-20.

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12.  林江涛.努力提高我国难治性哮喘的防治和研究水平J.中华结合呼吸杂志，2010,33（8）：561-562

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排版：王璐

编辑：王璐