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赛沃替尼一线治疗至今疗效斐然，是MET异常患者高效安全的治疗选择。

这是一例69岁女性患者，确诊为左肺上叶浸润性低分化腺癌合并多发淋巴结转移、骨多发转移（cT2aN2M1c，IVB期），ECOG体能状态（PS）评分为3分，基因检测结果显示MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增，免疫组化结果为PD-L1阴性。患者通过赛沃替尼一线治疗，症状逐渐改善，病灶显著缩小，最近一次复查时仍维持疾病稳定（SD）。该病例由福建省肿瘤医院林锦培教授提供，并邀请福建省肿瘤医院黄争荣教授点评。

病例简历

基本情况：患者女，69岁，2021年11月12日因“左腹股沟区胀痛1月余”入院就诊。

既往史：高血压病3级（极高危）10余年，血压最高180/100mmHg，规律服用美托洛尔及氯沙坦钾片控制血压，平素血压波动在正常范围。2型糖尿病6年余，空腹血糖最高达13.3mmol/L，规律服用二甲双胍、阿卡波糖，进行降糖治疗，平素血糖波动在正常范围。既往分别于2010年、2019年行“颈椎及腰椎间盘突出”手术。

查体：ECOG评分为3分，神清，轮椅入院，左腹股沟可触及一肿大淋巴结，大小约2.0cm×2.0cm，质硬固定，边界欠清，无明显触痛，L5椎体棘突有压痛及叩击痛。

2021年11月30日肺肿物穿刺活检示：符合浸润性低分化肺腺癌。IHC：CK20（-），CK5/6（-），CK7（+），Ki67（20%+），NapsinA（+），P40（-），P53（80%+），TTF-1（+）。

2021年12月1日耻骨组织穿刺活检示：符合肺腺癌转移。IHC：CK5/6（-），CK7（+），Ki67（30%+），NapsinA（+），P40（-），TTF-1（+），CDX2（-），SATB2（-），CK20（-），P53（20%+）。

2021年12月17日胸部CT：左肺尖占位（3.5cm×3.1cm），考虑肺癌可能性大，需随访纵隔多发淋巴结（1.7cm×1.1cm）。

肺组织基因检测：MET 14号外显子跳跃突变（突变丰度86.4%），MET扩增（拷贝数9.4）。IHC：PD-L1阴性，TPS 40%，CPS 45。

入院诊断：左肺上叶浸润性低分化腺癌，左肺门、纵隔、盆底髂血管周围及左侧腹股沟淋巴结转移，骨多发转移cT2aN2M1c IVB期（MET 14号外显子跳跃突变，MET扩增）。

该患者入院确诊为左肺癌合并多发淋巴结转移、骨多发转移（cT2aN2M1c IVB期），基因检测显示存在MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增，免疫组化显示PD-L1阴性。患者一线治疗采用赛沃替尼，并且治疗至今。左肺癌及纵隔多发淋巴结明显退缩，最近一次复查仍维持SD。

治疗期间出现Ⅱ度双下肢膝关节以下水肿，通过利尿消肿后，水肿很快消退。此外，患者治疗后一周出现反复排黑便，血红蛋白为59g/L，通过止血、输血纠正贫血，患者停止排黑便，血红蛋白回升至89g/L。考虑到本例患者既往无排黑便症状，亦无肠道溃疡相关病史，出现黑便后，查肠镜提示结肠多发溃疡，不符合目前赛沃替尼已知不良反应目录，可能需要更多临床研究数据及进一步研究明确。 

病例提供专家

林锦培教授：MET 14号外显子跳跃突变合并MET扩增患者，赛沃替尼实现疗效和安全性双丰收

该例69岁女性患者确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）合并多发淋巴结转移、骨多发转移，因携带MET 14号外显子跳跃突变合并MET扩增，通过赛沃替尼一线治疗，体征逐渐改善，由坐轮椅转变为扶行走路；病灶消退，治疗前左腹股沟可触及一肿大淋巴结，治疗后全身未触及肿大淋巴结。赛沃替尼治疗至今，患者持续获益。

MET 14号外显子跳跃突变检测已经获得多个国内外指南的明确推荐。在《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》^[1]中，MET14号外显子跳跃突变被列为“必检基因”。《2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》^[2]将MET14号外显子跳跃突变的检测推荐级别由2021版指南中的II级推荐上升为I级推荐。由此可见，MET14号外显子跳跃突变检测在临床上的重要性已经毋庸置疑。

随着赛沃替尼等MET抑制剂的不断研发，使MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的预后得以改善。该病例为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增，治疗较为棘手。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。

赛沃替尼II期注册研究^[3]共纳入70例MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者接受赛沃替尼治疗，结果显示，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）更新了赛沃替尼II期注册研究^[4]的最终总生存期（OS）结果和亚组分析结果，结果显示总人群中位OS为12.5个月，经治患者的中位OS为19.4个月，脑转移患者中位OS为17.7个月，不论是全人群还是亚组人群，赛沃替尼均显良好疗效。而且，赛沃替尼的安全性和耐受性良好，治疗相关不良反应多为1-2级。TATTON研究^[5]中，针对伴MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性。

总的来说，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变和MET扩增患者的疗效确切、安全性良好，具有广阔的应用前景。

专家点评

黄争荣教授：赛沃替尼可为MET异常的NSCLC合并多发转移患者带来转机

本例患者确诊为NSCLC合并左肺门、纵隔、盆底髂血管周围及左侧腹股沟淋巴结转移，骨多发转移。2021年6月，赛沃替尼在中国上市，获批用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC。本例患者携带MET 14号外显子跳跃突变合并MET扩增，赛沃替尼治疗前，L5椎体棘突有压痛及叩击痛；赛沃替尼治疗后，各棘突无压痛及叩击痛。赛沃替尼显示出对原发病灶以及转移灶的良好疗效，ECOG评分由3分降至2分，改善了患者的生活质量。

在NSCLC中，c-Met蛋白的异常活化可通过多种机制发生，一般有以下几种方式：c-Met蛋白的过表达；MET基因扩增、突变、MET基因融合等。在肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2％～4％，其很少与MET基因突变共存^[6]，而本例患者存在MET 14号外显子跳跃突变合并MET扩增。TATTON研究^[5]、ORCHARD研究^[7]已经证实了赛沃替尼联合治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的初步疗效，验证了临床实践中赛沃替尼用于MET扩增的有效性。

赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变NSCLC和MET扩增患者具有显著的临床获益，其上市为此类患者带来了延长生存的机会。期待未来赛沃替尼在真实世界临床实践中的广泛应用，以帮助更多MET异常的NSCLC患者获得更佳的临床疗效和生存获益。

点评专家简介

黄争荣教授

医学博士、副主任医师

福建省肿瘤医院中西医结合科科主任

中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专家委员会委员

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员

中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员

海峡两岸医药卫生交流协会台海医学发展委员会委员
福建省康复医学会肿瘤康复专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常务委员

福建省中西医结合学会肿瘤医学分会委员

福建省中医药学会肿瘤分会委员

病例提供专家简介

林锦培教授

复旦大学中西医结合临床博士研究生

福建省肿瘤医院中西医结合科主治医师

福建省抗癌协会第一届中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会委员

福建省医学会疼痛医学分会第三届委员会癌痛学组秘书

福建省海峡医药卫生交流协会肿瘤绿色治疗分会理事

参考文献：

[1] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.

[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022

[3] Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[4] Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.ELCC 2022,2MO.

[5] Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

[6] 赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(1):174-178.

[7] Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.

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