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免疫+化疗+抗血管生成药物带来新治疗选择

肺癌是我国第一大癌症，发病率与死亡率均位居我国恶性肿瘤之首^[1,2]，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而NSCLC又可进一步分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等亚型^[3]。肺腺癌患者因驱动基因突变率较高，以及靶向治疗的不断发展，其生存得到了长足的提升；但鳞癌患者生存获益往往相对较低^[4]。

目前，已有多项研究证明免疫联合治疗可为肺癌患者带来较大的生存获益，与此同时，山东大学齐鲁医院肿瘤内科的刘联教授正在进行一项恩沃利单抗联合化疗和重组人血管内皮抑制素治疗晚期肺鳞癌的研究（NCT05243355）。值此契机，“医学界”特别邀请刘联教授对目前肺鳞癌免疫联合治疗现状以及此项研究进行分析、讨论。

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针对肺鳞癌临床诊疗

目前仍有诸多亟待满足的需求

刘联教授指出，肺鳞癌约占NSCLC的20%-30%，诊断时患者往往年龄较大、分期较晚、并发症较多；且肿瘤大多位于中心，治疗难度较大，中位生存期比其他亚型患者短30%左右^[5]。

以靶向治疗而言，肺腺癌患者若存在表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因突变在接受对应靶向药物治疗后往往可获得较好疗效。但肺鳞癌常见驱动基因突变率很低，因此仅有少数患者有机会接受靶向治疗^[6]。

化疗仍是目前晚期肺鳞癌治疗的基石^[6]，但5年生存率很低^[7]，亟需寻找更有效的治疗方案。虽然既往研究表明，联合抗血管生成治疗可发挥更好的抗肿瘤作用^[8]，但遗憾的是，一项早期研究发现^[9，10]，贝伐珠单抗组有9%的患者发生严重咯血，鳞癌可能是发生严重咯血的危险因素，因此抗血管生成药物治疗肺鳞癌的安全性仍存在争议。

近年来，免疫治疗打开了肺鳞癌治疗的新大门^[4]。KEYNOTE-407研究、RATIONALE 307研究以及CAMEL-sq研究等多项研究显示，相较于单纯化疗，免疫联合化疗可显著提升患者获益^[11-14]。即便如此，临床仍需进一步探索肺鳞癌治疗的新方案。

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恩沃利单抗

联合重组人血管内皮抑制素和化疗方案

顺应潮流，应运而生

此次刘联教授所进行的研究是一项前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估恩沃利单抗联合标准含铂双药化疗和重组人血管内皮抑制素方案一线治疗晚期（IIIB-IV期）鳞状NSCLC的有效性及安全性（NCT05243355）。研究的主要终点为1年PFS率，次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

此前已有多项研究证明免疫治疗联合化疗有望成为晚期肺鳞癌患者的标准治疗手段。根据既往数据以及不断发展的肿瘤治疗手段与晚期肺鳞癌临床治疗现状，刘联教授称该研究的设计思路可谓是“顺应潮流、应运而生”。

刘联教授强调：恩沃利单抗作为PD-L1单抗，其具备疗效性、安全性良好的优点，同时又具有分子量小、亲和力高、稳定性好、皮下注射给药方便的特点，故选其作为此次研究的免疫治疗药物。除此之外，虽然贝伐珠单抗等大分子药物用于治疗肺鳞癌仍存在安全性等方面的争议，但这并不影响其他种类抗血管生成治疗药物在此类患者中的尝试。

一项由国内学者发表的，探索重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期肺鳞癌疗效和安全性Meta分析^[15]显示，与单纯化疗相比，重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期肺鳞癌的有效率（RR）、疾病控制率(DCR)更优，且并未增加不良事件发生风险。因此，在此进行的研究中，希望可以通过免疫联合化疗与抗血管生成治疗，“三管齐下”的方案实现肺鳞癌临床治疗的新突破。

刘联教授就目前研究的进展情况介绍道：“研究计划纳入46例患者，目前已纳入了9例患者，其中5例患者至少完成1次疗效评估，均达到部分缓解（PR）。这是一项极具潜力的结果，给予了我们极大的研究信心，未来我们将进一步加快研究进度，并期望早日能将研究结果进行汇报，为肺鳞癌临床治疗提供一份循证证据。”

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抗血管治疗并不仅仅是“可有可无”的存在

免疫检查点抑制剂主要通过抑制T细胞的PD-1与肿瘤细胞表达的PD-L1结合，达到抗肿瘤作用^[16]；而抗血管生成药物可抑制血管再生，使血管重构正常化，提高化疗和放疗的效果，更有可能改善抗肿瘤免疫反应^[17]。

因此，抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用可发挥出“1+1＞2”的协同抗肿瘤作用^[17,18]。

刘联教授认为，抗血管生成治疗对于肺鳞癌临床治疗而言十分重要，其团队所进行的一项二次分析^[19]结果显示，与接受免疫联合化疗、抗血管生成联合化疗等方案治疗的患者相比，接受免疫联合化疗与抗血管生成治疗方案的患者生存期更长，可达19.5个月。虽然患者1年生存率无明显差异，但接受该方案治疗的患者，其2年生存率明显更优。亚组分析显示，鳞癌患者接受免疫治疗中位生存期为15.1个月，非鳞癌患者可达到19.3个月。

对此，刘联教授说道，与其他治疗方案相比，免疫联合化疗与抗血管生成治疗方案虽并未明显提升患者1年生存率，但随着时间的延长，其优势愈发明显。据此推测，未来在观察患者3年生存率、5年生存率时，免疫联合化疗与抗血管生成治疗方案或能为患者带来更加明显的生存获益。

专家简介

刘联 教授

山东大学肿瘤学博士，免疫学博士后，山东大学教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东免疫学会理事
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省医学会姑息医学分会青委会副主委
山东抗癌协会化疗分会委员兼青委会常委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东免疫学会科普教育专委会副主委
山东医药教育学会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东省科技专家库基金结题评审专家

参考文献

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