在今年WCLC会议上，IMpower010研究公布辅助免疫治疗的最新重磅OS数据！

作为肺癌免疫治疗的下一个“风口”，PD-1/L1抑制剂在早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者围手术期治疗中的应用备受关注。OS作为评估抗肿瘤药物疗效的金标准，一直是免疫新辅助/辅助治疗研究重点关注的疗效指标。

在最近召开的2022年世界肺癌大会（WCLC 2022）上，作为首个证实辅助免疫治疗获益的临床III期关键研究IMpower010，正式公布了预设的首次OS中期分析结果，这也是辅助免疫治疗首次报告OS相关数据。如何看待这项重磅数据的意义，以及对辅助免疫治疗的影响？“医学界”就此特邀IMpower 010研究者之一、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，解读最新出炉的IMpower010研究OS数据，并探讨辅助免疫治疗的应用前景。

IMpower010研究OS获益明显，

辅助免疫治疗前途光明

IMpower010研究既往公布的数据主要是无病生存期（DFS）的结果，研究显示阿替利珠单抗辅助治疗，用于PD-L1肿瘤细胞（TC）表达≥1%，且经手术切除和以铂类为基础辅助化疗后的II-IIIA期患者，具有显著的DFS获益，患者疾病复发或死亡风险降低34%（DFS HR=0.66,P=0.004），治疗组患者的3年DFS率达到60%^[1]。基于以上数据，阿替利珠单抗已在中国、美国和日本等国获批辅助治疗适应证。

周彩存教授表示，“IMpower010研究作为早期NSCLC辅助免疫治疗的标志性临床研究，是一项划时代的，改变了临床实践的研究。作为首个证实且目前唯一获批辅助免疫治疗适应症的III期研究，阿替利珠单抗开启辅助免疫治疗新纪元。同时也获得了美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威指南的推荐。”

在IMpower010研究达到DFS方面的主要终点后，作为关键次要终点的OS数据，就备受临床工作者期待。本次WCLC公布的数据，则是IMpower010研究计划开展的首次OS中期分析结果，患者中位随访时间为45.3个月（截至2022年4月18日）。

周彩存教授解读到，首先在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗组有明显的OS获益趋势（HR=0.71,95%CI:0.49-1.03），治疗组患者的3年OS率为82.1%，5年的OS率为76.8%，生存曲线图上也已经与对照组呈较为明显的分离态势（图1）。

图1.PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者OS数据

值得注意的是，在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗治疗的OS获益更为突出（HR=0.43,95%CI:0.24-0.78），治疗组患者3年的OS率为89.1%，5年的OS率为84.8%，5年OS率较对照组提高了近20%（图2）。

图2.PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期患者OS数据

此外研究还进一步对PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者OS数据进行了亚组分析。结果显示，在不同疾病分期与淋巴结侵犯等各关键亚组中，阿替利珠单抗均可观察到明显的获益趋势，进一步验证了阿替利珠单抗作为NSCLC术后辅助治疗的疗效（图3）。

图3.PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者亚组分析数据

周彩存教授表示，“既往的含铂双药辅助化疗，只能把患者的5年OS率提高5%^[2]，辅助靶向治疗也还没能看到OS获益，现在阿替利珠单抗辅助治疗能够提升10%的5年OS率，尤其是对于高表达的患者能够提高近20%，是非常了不起的成就。这些数据同样提示我们，对于PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者应进行阿替利珠单抗辅助免疫治疗，尤其是对PD-L1 TC≥50%的患者。这会使早期可手术NSCLC患者的生存率再创新高，远超过单纯手术和手术+辅助化疗的水平，真正让患者有治愈的可能性。”

周彩存教授还表示，本次公布的IMpower010研究OS中期分析数据，成功地证明了DFS获益转化为远期的OS获益，进一步证实阿替利珠单抗辅助治疗是目前新的辅助治疗标准方案。

阿替利珠单抗辅助免疫治疗安全可靠，

为早期肺癌患者保驾护航

由于NSCLC术后辅助治疗的用药周期相对更长，例如IMpower010研究设计中，在患者完成手术及辅助化疗（1-4个周期）后，阿替利珠单抗用药时长为1年，治疗相关的安全性和患者耐受性问题，同样是外科、内科临床工作者和患者关切的问题。此前公布的安全性数据显示，阿替利珠单抗辅助治疗的安全性好，3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）、治疗相关严重不良事件（SAEs）及不良事件导致的减量/停药发生率低，患者对治疗耐受良好。

周彩存教授表示，在本次WCLC公布的安全性数据则是首次主要DFS分析后额外随访13个月的结果，相关数据与此前报告的数据基本一致：研究未发现新的安全性信号，阿替利珠单抗辅助治疗组的3-4级TRAEs、SAEs和停药/减量发生率，并未因随访期延长至4年而明显改变（见表1）。

表1.IMpower010研究更新的安全性数据

对此周彩存教授也指出，“不同的ICI毒性不尽相同，PD-L1抑制剂的安全性相比PD-1抑制剂本就更好，荟萃分析显示，阿替利珠单抗在ICI中具有最高的安全性^[3]，此外我们也从入组研究的患者当中观察到，3-4级TRAEs的发生率相当低，绝大多数患者都是可以耐受的。而且阿替利珠单抗已经在国内获批治疗小细胞肺癌（SCLC）、PD-L1高表达转移性NSCLC和转移性非鳞状NSCLC等多项适应症，进一步证实阿替利珠单抗的疗效和安全性。国内临床工作者已对阿替利珠单抗的应用有丰富经验，相信阿替利珠单抗辅助治疗的应用也会是安全、高效的。”

探索和优化生物标志物，

让辅助免疫治疗使用更精准

通过PD-L1表达水平、循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物，细化患者人群选择，实现更加精准化、个体化的治疗，是当前整个癌症治疗领域整体发展的大方向，因此IMpower010研究也开展了相关分析。

周彩存教授介绍，PD-L1表达水平是目前免疫治疗用于晚期NSCLC最重要的标志物，可指导治疗方案的选择、预测患者临床获益。IMpower 010研究进一步证实在早期NSCLC中PD-L1表达水平也是重要的生物标志物。IMpower 010研究在设计上使用了SP142、SP263两种PD-L1检测，其中SP263检测在国内使用相对更广泛。结合研究数据进行的分析显示，两项平台检测的PD-L1表达水平，均与辅助免疫治疗疗效有较好的相关性，起到了相互验证的作用^[4]。本次WCLC公布的OS期中分析数据，也进一步支持了对PD-L1表达阳性（TC≥1%）的患者使用辅助免疫治疗。因此临床医生应加强对NSCLC患者PD-L1检测的重视，精准选择出能够从辅助免疫治疗中获益的优势人群，给患者带来更大获益。

而在其它生物标志物方面，周彩存教授认为从IMpower010研究的现有数据来看，EGFR/ALK两大驱动基因阳性的患者，暂不建议首选辅助免疫治疗，可考虑相应的辅助靶向治疗；而去年发表在ESMO-IO报告的分析还显示，患者术后检测ctDNA阳性是DFS的不良预后因素，但无论是否检测到ctDNA阳性，阿替利珠单抗辅助免疫治疗，对PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者均有DFS获益（图4），提示ctDNA在不良预后因素的预测方面有重要的价值，因此不主张用ctDNA进行疗效预测。

图4.无论患者术后ctDNA检测是否阳性，阿替利珠单抗辅助治疗均有DFS获益

本次WCLC更新的IMpower010研究OS期中分析结果，又是围手术期免疫治疗的一个里程碑，同时也为后续的临床探索提供了启示和指引。周彩存教授认为，“IMpower010研究证实了免疫单药辅助治疗的价值，开启了辅助免疫治疗新纪元，现在免疫+化疗的新辅助治疗也被确立了，但关于围手术期治疗仍然还有很多值得探索。例如围手术期最佳治疗模式的探索，目前已有像IMpower030把新辅助免疫和辅助免疫联合到一起的多项临床研究在开展之中，预计明年到后年就会相继公布结果。以及包括新辅助/辅助治疗的最佳周期，以及手术间隔后时长等问题都是值得探索的方向。”

另外，PD-1/L1抑制剂与其它免疫治疗药物，如已获批的CTLA-4抑制剂，针对TIGIT、NKG2A、CD73等靶点，正进行临床研究的免疫检查点抑制剂联合使用，同样是值得关注的重要方向，不过周彩存教授表示，早期NSCLC临床研究往往用时长、样本量大，因此免疫+免疫联合治疗的前景还有待进一步观察。

专家简介

周彩存 教授

同济大学附属上海肺科医院

中国临床肿瘤学会执行委员

中国医促会胸部肿瘤分会主任委员

国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）

中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

上海市抗癌协会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤分会常委

上海市医师协会肿瘤分会副会长

上海市医学会肿瘤分会副主任委员

同济大学医学院肿瘤研究所所长

上海市领军人才

参考文献：

[1]Felip E,Altorki N,Zhou C,et al.Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer(IMpower010):A randomised,multicentre,open-label,phase 3 trial[J].The Lancet,2021,398(10308):1344-1357.

[2]Group N M C.Adjuvant chemotherapy,with or without postoperative radiotherapy,in operable non-small-cell lung cancer:two meta-analyses of individual patient data[J].The Lancet,2010,375(9722):1267-1277.

[3]Wang Y,Zhou S,Yang F,et al.Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Oncology,2019,5(7):1008-1019.

[4]Zhou C,Thakur M D,Srivastava M K,et al.2O IMpower010:Biomarkers of disease-free survival(DFS)in a phase III study of atezolizumab(atezo)vs best supportive care(BSC)after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC[J].Annals of Oncology,2021,32(S7):S1374.

来源：医学界

责编：郑华菊

校对：臧恒佳

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