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7月份MET优秀病例精粹~

随着首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼的上市，中国开启MET元年，使MET通路异常的患者的走出了以往“无药可医”的困境。为了提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。

在7月份，共6个优秀病例入选并发布在医学界肿瘤频道，分别由安徽医科大学第一附属医院戴映教授、大连医科大学附属第一医院王阿曼教授、四川大学华西医院高源教授、福建省肿瘤医院陈诗杰教授、中国科学院大学宁波华美医院唐劲奋教授、大连市友谊医院王雷教授提供。对此，“医学界”特邀四川省肿瘤医院李娟教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。

病例精彩内容回顾

病例1

65岁晚期左肺腺癌伴纵隔内及左肺门淋巴结、脑、全身多发转移（cT4N3M1 IVB期）患者，PD-L1高表达，一线治疗加入PD-1抗体联合CTLA-4双抗联合安罗替尼的临床研究，3个月后出现脑转移。由于患者存在MET14号外显子跳跃突变，因此二线治疗选择赛沃替尼靶向治疗，疗效评估为部分缓解（PR），靶病灶退缩达到60%，脑转移病灶显著缩小，至今患者已用药7月余，仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

病例2

63岁男性患者，初诊为驱动基因阴性的右肺腺癌伴右侧支气管旁淋巴结转移、右肺内转移、胸膜转移、左肺磨玻璃灶（恶性可能）（cT4N1M1b，IV期）。患者先后接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗，吉非替尼+贝伐珠单抗维持治疗，并在疾病进展（PD）后更换为奥希替尼+贝伐珠单抗二线治疗。治疗4个月后肺部残留病灶行射频消融，术前行肺穿刺活检证实腺癌，组织基因检测提示患者为EGFR 21号外显子L858R突变、MET 14号外显子跳跃突变。患者三线接受赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗，至今PFS大于9个月，仍在继续治疗中。（点击查看完整病例）

病例3

74岁女性患者，术后诊断为MET14号外显子跳跃突变的右肺上叶肉瘤样癌伴浸润性腺癌（pT4N0M0 IIIa期），并存在左肺下叶内基底段肺部磨玻璃结节（GGO）和右肺上叶后段GGO。患者术后接受辅助放化疗，但疗效不佳，仅4个月便出现肾上腺转移。随后患者接受口服克唑替尼治疗，4个月后复查显示肾上腺转移灶缩小，但8个月后患者出现脑转移。考虑到患者可能出现肿瘤耐药，因此为患者换用赛沃替尼治疗。用药9个月后复查显示，脑转移灶缩小，患者至今PFS达到15个月，仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

病例4

50岁男性患者，最初诊断为EGFR 19del突变左肺腺癌伴左肺门、纵隔、双侧锁骨区、腹膜后淋巴结转移（cT3N3M1b IVA期），一线、二线和三线治疗分别接受靶向治疗、免疫+化疗+抗血管生成治疗和免疫+化疗。在三线治疗耐药后，基因检测显示EGFR 19del突变，同时免疫组织化学（IHC）检测发现MET过表达。之后患者先后接受多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇治疗，但均很快PD，采用奥希替尼+赛沃替尼六线治疗后，肿瘤获得PR。（点击查看完整病例）

病例5

55岁男性原发MET扩增的小肠恶性肿瘤伴多发转移患者，先后使用化疗和免疫联合化疗，但均效果不佳，很快发生PD。考虑到患者存在MET扩增，因此换用赛沃替尼（600mg qd）联合卡培他滨，治疗后患者原发病灶及肝、肾上腺等多处转移灶逐渐缩小。在近期随访时，复查全腹CT发现后腹膜区部分淋巴结较前增大，故调整方案为赛沃替尼+安罗替尼+替吉奥。目前该患者已经使用赛沃替尼方案8月余，仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

病例6

64岁男性患者，诊断为原发MET扩增的右肺腺癌伴颈部淋巴结、锁骨上淋巴结、腹腔多发淋巴结、右肾上腺及多发骨转移（cT1cN3M1c IVB期），并且在贝伐珠单抗联合含铂双药方案化疗一线治疗后，出现肝多发转移。之后患者在外院相继使用抗血管生成治疗及其他方案化疗，但效果均不理想。经赛沃替尼四线治疗后，患者骨痛症状好转，2个月后疗效评价为PR，至今已获得约6个月PFS。（点击查看完整病例）

李娟教授总结点评

2021年6月，我国首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼获批上市，开启了我国MET靶向治疗的新时代。上市一周年以来，赛沃替尼在临床上广泛应用于MET通路异常的治疗，为大量患者带来了长期生存的希望。与此同时，提高临床医生的MET诊疗理念，推动赛沃替尼规范化使用，使更多MET通路异常的患者能够最大程度获益，在临床上显得愈加重要。

2022年7月，“MET胜例在沃”项目共发布6个优秀病例，除了MET14号外显子跳跃突变外，还有原发MET扩增以及IHC检测发现的MET过表达，而这些不同MET通路异常类型的患者均从赛沃替尼治疗中显著获益。在癌种上，本月病例除了常见的肺腺癌外，还包括预后极差的肺肉瘤样癌（PSC），以及小肠恶性肿瘤。这些病例均极具代表性，对于临床治疗具有切实的指导意义。

MET14号外显子跳跃突变，真实世界病例不断夯实赛沃替尼获益

在赛沃替尼用于MET14号外显子跳跃突变的PSC或其他NSCLC患者的II研究^[1]中，赛沃替尼治疗的中位PFS达6.9个月，中位总生存期（OS）达12.5个月，并且对高龄、基线状况不佳、PSC及伴脑转移等难治人群均显示出较好的抗肿瘤活性。此外，赛沃替尼安全性良好，未观察到间质性肺病发生。

上市一年以来，赛沃替尼在临床实践中同样表现优异。上述病例1-3均为MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者。其中病例1和病例3均存在脑转移，病例1之前接受免疫治疗，但效果不佳，经赛沃替尼治疗后肺部病灶和脑转移灶均明显缩小；病例3本身就是预后极差的PSC患者，其首先使用克唑替尼治疗，但在几个月后出现脑转移，换用赛沃替尼后使脑转移灶缩小，至今已实现15个月的PFS，远远超出了此类患者治疗的历史数据。由此可见，对于治疗选择较少的脑转移患者，赛沃替尼提供了一种高效的治疗选择。而且，病例3的治疗过程也告诉我们，对于克唑替尼耐药的患者，换用赛沃替尼是可行的。

病例2则为临床上较为少见的EGFR突变合并MET 14号外显子跳跃突变，经赛沃替尼+奥希替尼三线治疗，获得了超过9个月PFS。其治疗过程表明，对于EGFR/MET双驱动，双靶精准治疗具有可观的抗肿瘤活性。

MET扩增，赛沃替尼有望为不同癌种患者带来更好的长期获益

MET基因扩增既可作为原发驱动基因，也可作为继发/共同驱动基因。目前原发MET的治疗选择有限。AcSe Trial、GEOMETRY mono-1等研究^[2,3]显示，对于原发MET扩增或过表达人群，MET-TKI单药治疗的效果有限，即使是在高度扩增的人群中。因此，原发MET扩增仍需探索更好的治疗方案。

上述病例5和病例6分别为原发MET扩增小肠恶性肿瘤和右肺腺癌患者，且均存在多发转移，赛沃替尼在治疗过程中显示出了较好的疗效，为临床上此类患者的治疗提供一定的借鉴意义。未来我们也期待有更多更好的治疗方案，让原发MET扩增的患者更大获益。

同时，这两个病例也提示临床医生，赛沃替尼在不同癌种的MET扩增患者均具有较好的治疗前景。在2015年的赛沃替尼临床前研究^[4]中，赛沃替尼在胃癌源性肿瘤异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤活性，表明其对MET扩增胃癌具有治疗潜力。在Ⅱ期伞式研究VIKTORY^[5]中，MET扩增胃癌患者接受赛沃替尼单药治疗的患者ORR为50%。目前，多项赛沃替尼用于其他MET通路异常癌种的研究正在进行中，让我们拭目以待。

EGFR-TKI耐药后MET过表达，双靶治疗疗效可观

MET过表达在总体NSCLC患者中的发生率为25%-75%，是EGFR-TKI耐药的重要机制之一^[6]。上述病例4最初诊断为EGFR 19del突变的左肺腺癌伴多发转移，先后历经三代EGFR-TKI靶向治疗、免疫+化疗+抗血管生成治疗和免疫+化疗治疗。再次PD后，为明确耐药机制，患者行肺穿刺活检，IHC检测显示MET过表达（95%强+），同时基因检测显示患者仍存在EGFR 19del突变。之后患者尝试使用了多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇两种不同的化疗方案，但均很快就再次PD，提示化疗对于EGFR突变合并MET过表达的治疗效果可能不佳。

在换用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗后，21天后复查就发现肿瘤明显缩小，达到PR，患者共获得5.6个月的PFS。该病例的治疗过程提示，IHC检测MET过表达的患者可能从MET靶向治疗中获益，在临床实践中或有必要对肺癌患者进行IHC检测MET过表达。

而且，在关于TATTON研究^[7]的一项探索性分析中，IHC阳性（IHC50+）患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）看到疗效信号。此外，在2022年世界肺癌大会（WCLC）上SAVANNAH研究^[8]将首次公布奥希替尼耐药后MET过表达人群从奥希替尼联合赛沃替尼治疗数据的研究。从研究摘要中公布的赛沃替尼300mg QD+奥希替尼80mg QD组数据可以看到， FISH 5+和/或IHC 50+患者的ORR为32%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为5.3个月；FISH 10+和/或IHC 90+患者的ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月；无FISH 10+和/或IHC 90+患者的ORR为9%， 中位DoR为6.9个月，中位PFS为2.8个月。该结果显示，对于高过表达水平的患者，赛沃替尼联合奥希替尼双靶联合治疗效果更为显著。让我们期待更多研究数据的披露。

专家简介

李娟 教授

肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师

四川省肿瘤医院 胸部肿瘤内科二病区主任

美国梅奥诊所访问学者

中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会青年委员

四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长

四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员

四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员

四川省医学会循证医学专委会常务委员

四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员

《中国肺癌杂志》青年编委

参考文献：

[1] Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.ELCC 2022,2MO.

[2] Moro-Sibilot D, et al. Ann Oncol. 2019; 30(12): 1985-1991.

[3] Wolf J, et al. N Engl J MED. 2020; 383(10):944-957.

[4] Seung Tae Kim et al. Combination of Docetaxel Plus Savolitinib in Refractory Cancer Patients: A Report on Phase I Trial. Transl Oncol. 2019;12(4):597-601.

[5] Lee J, Kim ST, Kim K, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov. 2019;9(10):1388-1405.

[6] Landi L, Minuti G, D'Incecco A, et al MET overexpression and gene amplification in NSCLC: a clinical perspective. Lung Cancer (Auckl). 2013;4:15-25. 

[7] Ryan Hartmaier, Ji-Youn Han, Byoung Chul Cho, et al. Tumor response and MET-detection methods exploratory biomarker analysis of Part B of the Ph 1b TATTON study. AACR 2021, Abstract CT127.

[8] Myung-Ju Ahn, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022, EP08.02.

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