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2022WCLC大会前沿速递，研究进展大盘点！

国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）是肺癌领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布。小编整理编辑了2022年WCLC上与非小细胞肺癌（NSCLC）生物标志物相关的部分研究进展^[1-4]，以飨读者。

通过基因突变特征预测NSCLC的免疫治疗反应

（摘要号：MA05.03）

如何预测免疫治疗反应是临床亟待解决的问题，研究者正在探索与免疫治疗反应相关的基因突变特征，并开发了一个基于基因突变的风险模型，以更好地预测NSCLC免疫治疗的临床结果。

研究者从纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）队列研究中收集330例接受免疫治疗的NSCLC患者的基因突变谱，从cBioPortal数据库收集两个已验证的队列，包括240例和91例经过免疫治疗的NSCLC患者。研究者选择突变频率高的基因和与预后相关的基因（P<0.05）进行Cox回归分析。基于这些基因，研究者进行LASSO回归，建立预测模型。根据计算公式，计算样本的风险评分，然后根据最佳临界值将患者分为高危组和低危组。采用Kaplan-Meier法分析两组患者预后差异。

结果显示，研究者建立了一个由6个决定性预后相关基因组成的基因组分类器，用于计算NSCLC患者的风险评分：风险评分=（0.395 × KEAP1）-（0.384 × PTPRD）−（0.433 × EPHA3）−（0.827×EPHA5）−（1.253×ZFHX3）− （0.584× MGA）-（0.703 × NTRK3）+ （1.023×PBRM1）。根据该预测模型，高危患者肿瘤突变负荷（TMB）较低，免疫治疗反应较差。Kaplan-Meier分析显示，风险评分与生存率呈负相关（P<0.001）。这项研究表明，基于基因突变的风险模型已经开发出来，并被证明是NSCLC的基因组分类器，其可以更好地预测免疫治疗反应，并可能成为指导免疫治疗决策的潜在指标。

图1. NSCLC患者的分析结果

图2. NSCLC患者的分析结果

CREBBP作为实体肿瘤免疫治疗的潜在生物标志物及其与免疫微环境的相关性分析

（摘要号：MA05.05）

CREBBP基因指导合成CREB结合蛋白，广泛表达，参与多种不同转录因子的转录共激活。CREBBP通过直接调控DNA损伤应答（DDR）通路，与肿瘤的发生及免疫检查点抑制剂的疗效相关，但很少有临床研究证实这一理论。一项研究分析了来自MSKCC研究队列1661例患者的下一代测序（NGS）数据和14855例泛癌肿患者的中国临床数据，探讨CREBBP突变与免疫生物标志物之间的相关性。

结果显示，MSKCC队列中有99例（59.6%）患者携带CREBBP突变，略高于中国队列(48.54%，721/14855)。在MSKCC队列中，CREBBP突变组的中位肿瘤突变负荷（TMB）高于野生型组：24.18 Muts/Mb vs 6.26 Muts/Mb, P <0.0001；在中国队列，CREBBP突变组的中位TMB也高于野生型组：39.08 Muts/Mb vs 8.47 Muts/Mb, P <0.0001。

补充分析显示，在中国队列，CREBBP突变组与野生型组之间的微卫星不稳定性（MSI）（P <0.0001）、PD-L1水平（P=0.0019）均存在显著差异。在免疫治疗的疗效预后方面，CREBBP突变与膀胱癌、结直肠癌、NSCLC的中位总生存期（OS）均显著相关，CREBBP突变组和野生型组的中位OS分别为：15个月vs NR，HR = 0.42，P = 0.017；43个月vs 13个月，HR = 0.23，P = 0.0085；4.8个月vs 13.5个月，HR = 2.04，P = 0.00084。在NSCLC中，CREBBP突变与免疫治疗的疗效呈负相关。研究探索CREBBP与免疫微环境的相关性，发现在膀胱癌和结直肠癌中CD4+ T细胞和NK细胞浸润显著增高，但在NSCLC中明显降低, 这可能是预后相反的原因。

该研究显示，CREBBP在实体瘤中与TMB、MSI、PD-L1有较高的相关性，CREBBP可能是免疫治疗的潜在生物标志物，而免疫微环境可能是影响CREBBP的一个因素。

通过特异性突变、组织学和吸烟史，研究NSCLC的MET14号外显子跳跃突变

（摘要号：MA05.08）

虽然MET14号外显子跳跃突变更常见于肺腺癌（LUAD），与其他常见的驱动基因不同，也见于鳞癌和有吸烟史的患者。一项研究采用基于DNA的NGS、全外显子组测序、基于RNA的全转录组测序或免疫组化分析NSCLC患者的组织样本，评估携带MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者的组织学和吸烟史与突变的相关性。

在440份含有MET14号外显子跳跃突变的NSCLC样本中，发现了147种不同的突变，且有11种以上的蛋白变化。最常见的MET14号外显子跳跃突变有：D1028H （8.4%）, D1028N（7.0%）, c.3082+2T&C（5.7%）, D1028Y（5.2%）, c.3082+1G&A（4.5%）。TP53共突变较为常见（43.9%），但会因特异性MET 14号外显子跳跃突变而改变；53.9%的c.3082+3A & T患者存在TP53共突变，而c.3082+1G&T中仅有21.1%存在TP53共突变。在所有MET 14号外显子跳跃突变病例中，8.6%为肿瘤突变负荷（TMB）高表达。82.2%的MET 14号外显子跳跃突变样本PD-L1表达≥1%，但这一情况也因特异突变而改变，MET C .3082+1G&C的中位PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为97.5%，MET C.3082+3A&G的中位TPS为0%（q<0.05）。

49例（11.1%）为鳞癌组织，381例（86.6%）为非鳞癌组织，10例（0.2%）为腺鳞癌组织。TP53共突变在MET 14号外显子跳跃突变鳞癌组织中(90.4%)比MET 14号外显子跳跃突变非鳞癌组织中（60.7%）更常见。MET 14号外显子跳跃突变鳞癌患者的中位OS短于非鳞癌患者（336 vs. 1106天, HR 1.22, p=0.47）。93例MET 14号外显子跳跃突变患者可评估吸烟状况，其中79例（84.9%）为吸烟者，14例（15.1%）为非吸烟者。与吸烟者相比，非吸烟者HLA-G（TPM）mRNA表达显著上调（0.31 vs. 0.09 TPM, q<0.05）。

该研究表明，在不同的MET 14号外显子跳跃突变中，共突变、TMB和PD-L1表达存在异质性。MET 14号外显子跳跃突变在鳞状和非鳞状NSCLC中均有发生，但在共突变和组织学结果方面存在差异。与非吸烟者相比，吸烟者的HLA-G mRNA表达较低。这些差异对治疗的影响值得进一步研究。

器官转移的基因定位：2326例原发性肺腺癌和器官特异性转移的分析

（摘要号：MA05.09）

肺腺癌（LUAD）优先转移到特定的器官部位，这一过程被称为器官亲和性。一项研究对单一机构的临床病理和基因组数据进行了综合分析，以确定与LUAD转移和器官亲和性相关的特征。研究者检查了2326例具有临床病理注释和广谱NGS基因组数据的LUAD样本。转移史被绘制成7个常见器官部位，包括肾上腺、骨骼、中枢神经系统（CNS）、肝脏、肺、淋巴结（LN）和胸膜。

分析发现，确定了与转移性肿瘤相关的临床病理和基因组特征，包括4个基因（EGFR、MYC、SMARCA4和TP53），这些基因也与无转移生存期（MFS）相关。在与转移性肿瘤相关的特征中，年轻、男性、TP53改变和ERBB2改变也与更大的转移负担相关。在针对部位特异性转移的分析中，SMARCA4和TP53突变分别与骨骼和LN的器官亲和性相关。CDKN2A改变和HIPPO通路改变分别具有较短的骨转移和CNS转移时间。研究显示，与原发肿瘤相比，转移性肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）更高，染色体不稳定性更强，但没有相应增加治疗作用靶点。

图3. 原发灶和转移灶绘图

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审批编号：CN-100365 过期日期：2023-8-4

参考文献：

[1] Xiaoxuan Wu, Peng Song, Jianming Ying, et al. MA05.03 - Utilization of Genomic Mutation Signature to Predict the Immunotherapy Response in Non-small Cell Lung Cancer. 2022WCLC. MA05.03.

[2] Xue Hu, Yating Zheng. Analysis of CREBBP as a Potential Biomarker for Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors and Its Correlation With Immune Microenvironment. 2022WCLC. MA05.05.

[3] Jun Yin, Balazs Halmos, Lyudmila Bazhenova, et al. MET Exon 14 Skipping Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Specific Mutation, Histology, and Smoking History. 2022WCLC. MA05.08.

[4] Harry Lengel. Genomic Mapping of Metastatic Organotropism: Analysis of 2326 Primary and Organ-Specific Metastases in Lung Adenocarcinoma. 2022WCLC. MA05.09.

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