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董晓荣教授两项晚期NSCLC相关研究速递！

肺癌是全球发病率第二，致死率最高的肿瘤，在我国，肺癌发病率和死亡率位居各类肿瘤之首。我国近75%肺癌患者初诊时已处于局部晚期或发生远处转移[1]，而肺癌最常见的转移部位之一就是脑部。

肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月，部分肺癌患者经过标准化治疗后出现复发[2]。探索评估肺癌治疗疗效和预后的生物标志物以及疗效更好的治疗方法成为临床医生关注的热点。

董晓荣教授有两项研究入选2022年世界肺癌大会（WCLC），其中一项是循环肿瘤DNA（ctDNA）测序揭示放射治疗肺癌脑转移疗效和预后(摘要号：OA11.06），另一项是一线PD-1抑制剂和化疗联合或不联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）(摘要号：MA09.04），两项研究分别显示出对肺癌脑转移放疗疗效预测能力良好的生物标志物和对晚期NSCLC疗效显著的联合治疗方案。

基于此，“医学界肿瘤频道”特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心董晓荣教授对两项相关研究的设计、主要结果和临床意义进行分享。

一线化疗+免疫联合放疗

改善了晚期NSCLC患者的结局

董晓荣教授介绍道：“免疫联合化疗已成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案。KEYNOTE189研究[3]、KEYNOTE407研究[4]都显示出在晚期NSCLC中使用免疫联合化疗后行单免疫维持治疗的疗效显著，但晚期NSCLC一线免疫化疗联合放疗的数据却很少。本次的研究结果显示放疗的加入给晚期NSCLC患者带来了明显获益。”

图1.2022 WCLC摘要号MA09.04[5]

董晓荣教授在本次WCLC大会上发表了一项研究，创新性地回顾性探索了接受一线PD-1抑制剂免疫治疗和化疗联合或不联合放疗的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，根据是否接受过放疗分为两组，放疗的部位包括原发病灶和转移灶的放疗，放疗技术包括调强放疗（IMRT）、三维适形放疗（3D-CRT）和立体定向放射外科(SRS、SBRT)等。放疗和免疫化疗之间的中位间隔时间为5天（0-96天）。

研究结果发现，与单纯免疫化疗组相比，免疫化疗联用放疗组的中位PFS（16.5 vs 10.4个月，P=0.043）和中位OS（未达到vs 21.0个月，P=0.030）显著获益，且单因素CoX回归分析显示放疗是其唯一预后因素[5]。

董晓荣教授补充道：“这个研究虽然是回顾性的单中心研究，但在之后继续进行了多中心研究，更大量的数据同样支持了这一研究结果。而且在晚期NSCLC一线治疗时就在标准治疗的基础上联用放疗也是比较创新的治疗方案，不仅明显改善了患者的结局，还显示出可接受的毒性反应。唯一要关注的是，肺部是否会出现免疫性肺炎和放射性肺炎的叠加反应，而在此次研究过程中，并未观察到这种情况，这可能跟免疫治疗和放射治疗之间一定的间隔时间有关。”

放疗后血液ctDNA降低，

肺癌脑转移患者预后更好

董晓荣教授介绍道：“对于NSCLC脑转移的治疗，虽然现在有了很多的治疗方法，包括局部治疗的手术、放疗，还有包括全身治疗的靶向、免疫、化疗等等，但是仍然有提高的空间。所以对于NSCLC脑转移的患者，我们进行放射治疗，包括全脑放疗和局部立体定向放疗，在这个过程中，监测血液和脑脊液的ctDNA的变化，看是否能预测疗效和预后。”

图2.2022 WCLC摘要号OA11.06[6]

该研究共入组了30例NSCLC脑转移患者，考虑到脑组织复杂的微环境，在治疗前两周内（基线）、脑部放疗之后24h内（T0）和脑部放疗后第28天（T28）获取患者血液和脑脊液的标本做ctNDA和T细胞抗原受体（TCR）分析。

分析结果发现，在基线时，在血液和脑脊液的液体活检中观察到不同的基因组变化，仅9例患者（30%）出现血液和脑脊液的相同基因突变。同时，在T0和T28的液体活检分析中发现，血液和脑脊液的基因变化趋势不太一致，且肿瘤突变负荷（TMB）和等位基因频率（AF）的变化和相关性较低。而在T28时发现了血液ctDNA的下降，即血液ctDNA清除率，与更好的总生存期（OS，HR=4.027，p=0.028）和无进展生存期（PFS，HR=4.176，p=0.024）[6]显著相关。

这些结果显示，血液和脑脊液是ctDNA基因组特征的独立区间，血液ctDNA的降低可以预测NSCLC脑转移患者使用放疗后会带来更好的临床结局。

董晓荣教授补充说：“在肺癌的放疗中，特别是NSCLC脑转移使用放疗中，以前没有太多相关的报道，所以这个研究对于指导临床治疗还是有一定的意义。另外，在这个研究中，我们同时也看到了脑脊液中ctDNA的变化，实际上与颅内的疗效也有很好的相关性，后续我们会继续进行相关报道。”

晚期NSCLC相关研究将蓬勃发展

董晓荣教授总结道：“ctDNA的检测已经使用的相对广泛了，在靶向治疗领域，通过ctDNA的检测判断是否能用靶向药物，以及根据ctDNA的变化预测使用靶向药物后的疗效，都已经有不少相关报道，未来我们也会报道更多ctDNA在肺癌治疗领域的相关数据。同时，在本次研究中也做了液体活检中的TCR分析，这次大会上暂未进行报道，但检测结果发现TCR跟NSCLC脑转移治疗也有一定的相关性，我们后续会进行相关的报道。此外，在两项研究中都不难看出，放疗的加入均提高了患者的疗效又兼顾了良好的耐受性，在达不到最好的时候，就要力求更好，让患者在目前治疗的基础上加用不增加毒副反应的治疗是未来最需要探索的方向。”

专家简介

董晓荣

三级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

参考文献：

[1]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版）[M].中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3期.

[2]王一青,朱林海,林旭.CT引导下125I粒子植入术对晚期肺癌及肺转移癌的治疗作用[J].中国肺癌杂志2020年6月第23卷第6期.

[3]Shirish Gadgeel,MB,BS;Delvys Rodr´ıguez-Abreu,MD;Giovanna Speranza,MD,MSc.Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer.ASCO Journal of China Oncolgy 2020.

[4]Luis Paz-Ares,MD,PhD;David Vicente,MD;Ali Tafreshi,MD.A Randomized,Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC:ProtocolSpecified Final Analysis of KEYNOTE-407.Journal of Thoracic Oncology Vol.15 No.10:1657–69.

[5]P.Ding,F.Tong,X.Dong.First-line PD-1 Inhibitors and Chemotherapy Combined with or without Radiotherapy in Advanced Non-small-cell Lung Cancer.2022 WCLC MA09.04.

[6]H.Zeng,X.Dong,F.Tong.Sequencing of ctDNA Revealed Radiotherapeutic Efficacy and Prognosis in Non-small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastasis.2022 WCLC OA11.06.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：邓莹

责任编辑：Sweet