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SCLC新兴治疗手段频现，医学界带你围观WCLC中SCLC治疗最新进展！

既往由于小细胞肺癌（SCLC）缺乏相应的驱动基因，使其治疗乏善可陈。随着免疫治疗时代的到来以及精准治疗理念的深入，SCLC的治疗也迎来了革命性的变化。在2022年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了SCLC治疗领域的研究成果，让我们一睹为快。

Phase 2 Study Analysis of Talazoparib(TALA)Plus Temozolomide(TMZ)for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer(ES-SCLC)

▌ PARP抑制剂联合低剂量替莫唑胺能够给广泛期小细胞肺癌患者带来获益

摘要号：OA12.03

TALA通过抑制多聚ADP核糖聚合酶（PARP）蛋白1和2以及“捕获”DNA上的PARP表现出细胞毒性。在小细胞肺癌（SCLC）的模型中，已有研究证实替莫唑胺联合TALA可以增强抗肿瘤效应（Wainberg AACR 2016）。因此，来自美国的J.Goldman教授团队认为TALA联合替莫唑胺作为二线治疗应该可以改善广泛期SCLC患者治疗结局。

2022WCLC摘要截图

该研究是一个Ⅱ期的开放标签、单臂的研究，旨在探明在一线以铂为基础治疗失败的复发／难治的广泛期SCLC患者，使用TALA联合替莫唑胺的疗效和安全性。该研究一共入组了31例广泛期SCLC患者，其中28例患者的疗效可评估，所有入组的患者以28天为一个周期，均接受了TALA［每日口服0.75mg（肌酐清除率＜60 ml/min的患者接受0.5mg）］和在每个周期的第1～5天口服替莫唑胺（3.75mg/m²）治疗，研究结果显示：

11/28例（39.3%）的患者达到了部分缓解（PR）；

在铂难治、铂耐药和铂敏感的亚组中，客观缓解率（ORR）均相似，分别为3/6、4/9和4／13；

治疗起效的中位时间为1.8个月，缓解持续时间为4.3个月，无疾病进展生存时间为4.3个月，总生存时间为11.9个月（图1）；

不良反应可控，≥3级的不良反应是血小板减少症（61.3%）、贫血（54.8%）、中性粒细胞减少（41.9%）和非典型肺炎（3.2%），这些不良反应在维持剂量或者减量治疗以及输血、输注生长因子后可以维持在良好状态；

细胞游离DNA和组织分析显示，在受试者中并未发现生殖细胞的DNA损伤应答（DDR）突变，但是，在基线和治疗期间的获得性体细胞DDR突变常见，当前3例患者仍然在接受治疗。

图1：研究中的疗效结果

总之，该研究超过了目标反应率。这是第二个证实PARP抑制剂和低剂量替莫唑胺对于SCLC疗效的研究，未来Ⅲ期研究将证明该治疗模式与现行获批治疗模式的优劣性。

Efficacy of Nivolumab and Temozolomide in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer after Chemo-Immunotherapy:A Phase 2 Trial

▌ 纳武利尤单抗联合替莫唑胺在广泛期SCLC二、三线治疗以及具备脑转移SCLC治疗中颇具潜力

摘要号：OA12.04

在一线治疗使用化疗联合免疫治疗（CIT）之后出现进展的广泛期SCLC，后续治疗选择往往十分有限。替莫唑胺在广泛期SCLC治疗中具备抗肿瘤活性，并且在晚期肿瘤中证实具备免疫调节作用，但是，缺乏CIT治疗后的数据。因此，WCLC大会上报道的一项Ⅱ期研究，旨在研究在使用CIT治疗之后进展的广泛期SCLC患者，使用纳武利尤单抗联合替莫唑胺作为二线或三线治疗的疗效和安全性（NCT03728361）。

2022WCLC摘要截图

NCT03728361是一个非随机、多中心、单中心，开放标签的Ⅱ期临床研究。所纳入的患者均为使用CIT治疗后进展的广泛期SCLC和单独报道的神经内分泌肿瘤患者，治疗以28天为一个周期，其中5天予纳武利尤单抗（480mg）静脉输注以及替莫唑胺150mg/m²。研究一共纳入了27例患者，其中11例（41%）是铂耐药患者，10例（37%）是脑转移患者（表1）。25例患者既往在使用CIT治疗之后出现进展，遂进行主要研究终点分析，结果显示：

在既往使用CIT治疗出现进展的患者中，7／25例（28%，95%CI 12%-49%）患者使用纳武利尤单抗联合替莫唑胺出现治疗反应，而在总体人群中为8/27例（30%）（图2），达到了预设的疗效标准；

总体人群的中位PFS和中位OS分别为2.4个月（95%CI 1.9-3.4）和6.3个月（95%CI 3.7-9.8）（表1），OS与治疗线数以及中枢转移情况无关；

脑转移患者的中位OS时间为9个月（95%CI 2.0-11.4）（表1）;

毒性与CIT治疗策略相似。

表1：患者特征（上），患者PFS情况（下）

图2：基线以来患者病灶变化情况

总之，对于一线CIT治疗后进展的广泛期SCLC患者而言，纳武利尤单抗联合替莫唑胺作为二、三线治疗以及在具备脑转移的SCLC患者的治疗中显示出了治疗潜力。

Phase 1 Updated Exploration and First Expansion Data for DLL3-targeted T-cell Engager Tarlatamab in Small Cell Lung Cancer

▌ 在既往重度治疗的SCLC患者治疗中Tarlatamb显示出了有前景的疗效

摘要号：OA12.05

在绝大多数SCLC患者中均有类三角样配体（DLL3）的表达。Tarlatamab（AMG757）是一个半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®），可与DLL3和CD3结合，导致T细胞介导的肿瘤溶解。Tarlatamab治疗SCLC（NCT03319940）的中期I期剂量探索研究显示出初步的疗效证据，且具有可接受的安全性。研究人员首次报告了联合剂量探索和扩展队列的安全性、缓解率和生存数据。

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DeLLphi-300研究是Tarlatamab的首次人体试验（图3），剂量探索范围为0.003-100.0 mg，所纳入的患者均为既往接受≥1个含铂治疗方案失败的SCLC患者。在剂量探索和扩展队列中，102例患者接受了≥1线含铂化疗后疾病进展/复发，在剂量探索和扩展队列中接受了≥1剂Tarlatamab，中位随访时间为8.5个月，结果显示：

在中位前期治疗数为2的经治SCLC患者中，tarlatamab的ORR达到23%（95%CI 15.8%-33.7%），疾病控制率（DCR）为55%；

中位缓解持续时间（DoR）为13个月，中位OS为13.2个月（95%CI 8.8-未达到）；

安全性方面，2%患者发生任何级别的治疗相关不良反应（TRAEs），其中≥3级为31%；1例患者（1.0%）发生与治疗相关的3级细胞因子释放综合征（CRS），7例患者（7%）发生治疗相关3级神经系统事件；

图3：研究设计

总之，对于既往接受重度治疗的SCLC患者而言，tarlatamab显示出了治疗前景和可控的安全性。与目前复发SCLC的其它治疗方法相比，PFS、OS具有可比性。给予该结果，tarlatamab用于SCLC三线及以上治疗的Ⅱ期研究正在进行之中。

OA12.06 First-Line Pembrolizumab or Placebo Combined with Etoposide and Platinum for ES-SCLC:KEYNOTE-604 Long-Term Follow-Up Results

▌ KEYNOTE-604长期随访结果显示帕博利珠单抗＋EP可以给广泛期SCLC患者带来获益

III期研究KEYNOTE-604提示，与安慰剂联合EP方案相比，帕博利珠单抗联合EP方案作为广泛期SCLC患者的一线治疗可显著改善患者的PFS（HR=0.75，95%CI 0.61-0.91；P=0.0023），同时患者的总生存期（OS）也表现出获益趋势，但未达显著性阈值。在对完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者进行约3.5年的随访后，来自美国的C.M.Rudin教授团队在此给出了最新分析结果。

2022WCLC摘要截图

截至2021年9月21日，研究的治疗意向（ITT）人群共纳入453例患者［帕博利珠单抗+EP（228例）；安慰剂+EP（225例）］。帕博利珠单抗+EP组中54.8%的患者和安慰剂+EP组中66.2%的患者接受了后续治疗，其中接受后续免疫检查点抑制剂治疗的患者比例分别为11.2%和22.1%，具体分析显示：

OS分析显示，帕博利珠单抗+EP改善了患者的生存获益，两组患者的中位OS分别为10.8个月（95%CI 9.2-12.9）和9.7个月（95%CI 9.2-12.9），HR=0.76（95%CI 0.63-0.93），3年OS率分别为15.5%和5.9%（图4）；

PFS分析显示，帕博利珠单抗+EP组的中位PFS为4.8个月（95%CI 4.3-5.4），安慰剂+EP组的中位PFS为4.3个月（95%CI 4.2-4.5），两组的3年PFS率分别为6.9%和0.5%（图5）；

针对患者疾病缓解情况的分析显示，帕博利珠单抗+EP组的ORR为70.6%，中位DOR为4.2个月；安慰剂+EP组的ORR为61.8%，中位DOR为3.7个月（图6）；

安全性分析显示，帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组中分别有78.9%和77.1%的患者发生任何原因导致的3～5级不良事件。两组免疫相关不良事件的发生率分别为27.4%和12.1%，其中3～5级免疫相关不良事件的发生率分别为8.1%和1.3%；

共计18例患者完成了35个周期的帕博利珠单抗治疗，这18例患者的ORR为100%（95%CI 81.5%-100%），中位DOR未达到，中位OS未达到，从完成35个周期的帕博利珠单抗治疗（约2年）开始，患者的2年OS率为72.2%（95%CI 39.5%-89.2%）。

图4：ITT人群OS结果

图5：ITT人群PFS结果

图6：治疗反应结果

总之，对于既往未经治疗的ES-SCLC患者，与安慰剂+EP相比，帕博利珠单抗+EP在长期随访中依然显示出了较优的生存获益改善和可管理的安全性。帕博利珠单抗+EP组的患者3年OS率可达15.5%，而对照组则为5.9%，完成全部治疗周期的患者可以获得更佳的生存获益。基于以上数据，研究者认为应继续探索帕博利珠单抗联合策略在ES-SCLC患者中的应用。

参考文献：

[1]OA12.03.2022 WCLC.

[2]OA12.04.2022 WCLC.

[3]OA12.05.2022 WCLC.

[4]OA12.06.2022 WCLC.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：放瘤娃

责任编辑：Sweet