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洛拉替尼开启ALK阳性晚期NSCLC一线治疗新篇章。

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因阳性患者占比虽然不高，但由于我国人口基数大，发病人数亦是相当多，因此对于ALK阳性NSCLC的治疗一直备受肿瘤专家的关注。第一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的问世改变了ALK阳性患者的治疗格局，引领ALK阳性晚期NSCLC进入精准靶向治疗时代。

ALK-TKI是肿瘤药物研发史上进展最快速的药物类别之一，随着三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂隆重登场，中国声音唱响国际舞台，洛拉替尼一线治疗的长期无进展生存期（PFS）获益，将为患者带来更长的总生存期（OS），开创ALK阳性晚期NSCLC精准治疗3.0新格局。

从中国视角看ALK阳性晚期NSCLC治疗的机遇与挑战

回顾过去——ALK TKI每次更新迭代都是肺癌患者重要的“机遇”

肺癌是中国乃至全球癌症死亡的主要原因，肺癌的诊治从传统的组织学分型向更精准化分子分型发展。ALK阳性NSCLC在东亚和欧美的发生率类似，为3-6%，在中国的发生率为5.5%。国内外ALK阳性NSCLC患者特征差异不大，均偏向发生在更年轻的患者（＜60岁），以及更易发生脑转移。从2000年的化疗时代至2020年的靶向精准时代，ALK阳性NSCLC患者的OS提升将近80个月，精准医疗助力ALK阳性NSCLC患者生存大幅提升。随着精准医疗的发展，一代、二代、三代ALK-TKI陆续在国内外上市，为ALK阳性NSCLC患者带来新机遇。

图1. 精准治疗助力ALK阳性NSCLC患者生存大幅提升

聚焦现在——三代ALK-TKI扬帆起航，为患者带来新希望

在精准时代前，化疗是NSCLC主要治疗手段，但5年OS率长期不足20%。一代ALK-TKI奠定ALK精准治疗的基础，显著提升PFS和客观缓解率（ORR），为ALK阳性晚期NSCLC带来革命性改变。然而，ALK阳性晚期NSCLC存在获得性耐药和脑转移的情况，两种因素相互推动疾病进展。4种二代ALK-TKI逐步获批，为ALK阳性NSCLC患者带来PFS获益的同时，仍面临诸多临床挑战亟待解决。三代ALK-TKI通过不断拓宽抗ALK突变谱、提高抗肿瘤活性，进一步提高疗效。

图2. 洛拉替尼的抗ALK突变谱更广

展望未来——引领3.0时代，三代TKI一线治疗强效惊艳

三代ALK-TKI洛拉替尼隆重登场，开创ALK 3.0治疗新格局。洛拉替尼是目前唯一有大环酰胺结构的ALK-TKI，抗肿瘤活性更强、中枢神经系统（CNS）穿透性更高、抗ALK突变谱更广。CROWN研究是一项全球、随机、Ⅲ期研究，纳入既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。经过36.7个月的随访，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，3年PFS率高达63.5%。洛拉替尼组发生进展或死亡的事件数少，可能是洛拉替尼组中位PFS还未达到的重要原因。一线洛拉替尼进展后序贯治疗，3年PFS2率高达74%，洛拉替尼一线治疗可带来长期获益。

图3. CROWN研究PFS结果

洛拉替尼凭借优异数据，让中国声音唱响国际舞台。洛拉替尼在全球、亚洲及中国人群中的ORR获益基本一致，均有70%以上患者达到肿瘤缓解。针对脑转移初治患者，洛拉替尼一线治疗基线可测量脑转移患者，颅内ORR和完全缓解率（CR）分别为83.3%和72.2%，且较对照组的差值均在60%以上。洛拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率高达90%以上，可有效预防/延缓或阻遏脑转移，脑保护作用显著。针对脑转移经治患者，洛拉替尼在中国经治且基线脑转移和可测量脑转移灶患者中颅内ORR最高达80.6%和93.3%。洛拉替尼在中国经治患者中可有效延缓颅内进展，总人群12个月无颅内进展率超过70%，既往经克唑替尼治疗患者中高达80%以上。在安全性方面，洛拉替尼长期治疗安全性良好，因不良事件致减量和永久停药率均较低。

图4. 总结

洛拉替尼临床实践大家谈

综上所述，ALK阳性晚期NSCLC精准治疗是大势所趋，一代ALK-TKI为ALK阳性晚期NSCLC带来革命性改变，4种二代ALK-TKI逐步获批，获益与挑战并存。三代ALK-TKI登上中国舞台，为患者带来显著的PFS获益和强力的颅内疗效，开创ALK阳性NSCLC一线治疗新格局。上海交通大学附属胸科医院傅小龙教授、南昌大学第二附属医院刘安文教授和郑州大学附属肿瘤医院马智勇教授针对ALK阳性NSCLC一线治疗的决策及其考量因素，分享各自的学术见解。

刘安文教授：ALK阳性NSCLC一线药物治疗的决策考量因素包括药物的有效率、入脑效果、安全性和药物可及性。在药物选择中，尤其需要关注穿透血脑屏障的能力，在ALK阳性NSCLC中脑转移高发且多发，并贯穿患者整个病程，是影响其生存预后的重要“拦路虎”。随着CROWN研究的公布，洛拉替尼一线治疗可为患者带来长期获益，随访36.7个月，中位PFS仍未达到，HR为0.27，疾病进展或死亡风险显著降低73%，颅内ORR最高达90%以上，颅内CR达70%以上，3年无颅内进展率达90%以上，整体安全性良好。洛拉替尼在中国才刚刚上市，希望在真实世界中能继续积累更多的疗效与安全性数据。在未来，预计越来越多的人会接受洛拉替尼一线治疗，期待洛拉替尼后续更长期随访的结果公布，证实洛拉替尼在NSCLC全程管理中发挥重要作用。

马智勇教授：在过去，洛拉替尼常用于ALK阳性NSCLC的后线治疗，是多线治疗失败患者的“保底”药物。当CROWN研究公布洛拉替尼一线治疗的3年PFS率高达63.5%，开创了ALK领域一线治疗的新纪录。面对ALK-TKI三代同堂的局面，如何排兵布阵成为了研究热点。ALK阳性NSCLC全程管理的目标是提升OS，研究者预计洛拉替尼的一线PFS可能为70个月左右，让患者能够拥有更长的无进展生存时间，赢得更多的治疗机会，最终的OS结果值得期待。而且洛拉替尼可为患者带来临床整体高效和颅内强效，可有效预防脑转移，12个月CNS进展累积发生率仅2.8%，几乎实现无CNS进展，以上数据可支持洛拉替尼用于一线治疗。期待洛拉替尼早日进入医保，助力好药先行，提高患者可及性。

傅小龙教授：洛拉替尼的抗肿瘤活性强，抗ALK突变谱广，可以覆盖包括G1202R在内的绝大多数一、二代ALK-TKI的耐药靶点，一线治疗可有效预防CNS进展，为脑转移患者带来深度颅内完全缓解。在一代、二代ALK-TKI耐药后的治疗，洛拉替尼也可发挥显著的疗效。随着医药改革的发展，药物经济学在我国医药领域发挥越来越重要的作用，相信随着未来医保覆盖或者多元化支付补偿措施的落地，洛拉替尼将会成为更多ALK阳性晚期NSCLC患者的优化选择方案。

参考文献：

[1].Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

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