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解读《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）》 

对于病理医师来说，肿瘤的诊断是至关重要的。

近年来，肿瘤诊疗要求越来越精准化、个体化，基因检测成为制定治疗方案的重要参考指标。

基因检测常在第三方检测公司进行，但其规范化、解读一致性问题需要重点关注。基因检测入医院已经成为一个趋势。在医院进行基因检测可以提高其规范性、准确性，有利于肿瘤患者后续治疗。然而，对于病理医生而言，这是一个挑战。

“医学界病理频道”对《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）》进行解读，介绍同源重组修复缺陷检测对病理诊断的要求。

一、定义同源重组修复缺陷（HRD）

同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。同源重组修复缺陷（HRD）即HRR的功能障碍状态（通常引起核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，染色体交联等等），可由HRR相关基因胚系突变、体细胞突变或表观遗传失活等多种原因引起，目前在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤中均发挥重要作用，并可根据其检测结果给予临床对应药物。HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，因此我们可以建立基于基因组特征分析的评估体系来预测肿瘤HRD状态及其程度，给予用药支持。

二、建立HRD评估系统

1.标本处理

首选石蜡包埋组织（3年以内），并保证有足够的肿瘤细胞用于检测。（新鲜组织需先评估其肿瘤细胞含量并提供患者配对外周血作为对照样本，因此并不推荐使用新鲜组织。）目前主要采用HRR相关基因突变检测、基因组瘢痕与突变谱系分析以及HRD功能性检测三种检测方法。

基因检测：NCCN指南推荐进行BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L以及PPP2R2A等15个HRR相关基因检测，检测变异类型应包括点突变、插入/缺失、扩增等。

基因组瘢痕与突变谱系分析：HRD基因组瘢痕检测可采用芯片或NGS平台进行评分，但是目前我国尚无相关HRD临床检测试剂盒，而国外的检测数据不能用于研发国内试剂盒；基于全基因组的突变谱系分析可得到肿瘤细胞的完整突变过程，但是其特异性较低，对于检测HRD相关药物使用来说并不实用。

HRD功能性检测：HRD功能性检测通常是评估RAD51在DNA损伤时形成功能性同源重组所需核焦点的能力，实时反馈肿瘤细胞的HRD状态。但是其难以评估患者的获益率，尚不能在临床上规范应用。

注意：目前基因组瘢痕检测是性价比最高的检测技术，并更有实用价值。但是目前只有国外的商业化试剂盒，因此在国内实际应用时，需要提前沟通，谨慎报告。

2.报告规范

1）基本信息：

①受检者信息，包括姓名、性别、年龄、临床诊断、病理诊断、基因检测史、家族史和临床治疗史等；

②样本信息，包括样本类型、病理号、样本采集时间、送检机构、送检医生、送检日期和报告时间等；

③项目简介，包括检测方法、检测平台、检测内容、文库构建和参考基因组，数据分析流程、软件及版本等。

④样本质量情况，如肿瘤细胞占比。

2）检测结果：

①质控结果，包括Q30、测序深度、覆盖度等；

②BRCA1/2突变状态、HRR相关基因突变状态、HRD评分和结果释义。

3）检测结果注释：

①HRD评估，包括BRCA1/2致病性变异、其他涉及HRR信号通路的相关基因变异，表征基因组不稳定性的HRD评分及阈值判定规则，以及联用BRCA1/2有害变异与HRD评分进行HRD状态判定的规则。

②结果解读，包括是否有明确的阈值说明，不同癌种、不同PARP抑制剂应列明不同阈值与用药的相关性临床试验证据支持，伴随诊断的药物推荐。

③基于BRCA基因突变阳性患者涉及胚系遗传的提醒，建议其直系亲属检测是否携带该突变。

4）签字：检测技术人员及审核人员签字，最终报告应由中级职称或硕士以上学历且具有病理学专业背景、经培训合格的本单位执业医师或授权签字人（高级职称或医学博士学位）审核。

5）局限性说明：根据肿瘤类型、受检样本类型、检测Panel以及相关临床研究结果等信息对HRD临床应用的局限性进行说明。

三、总结与展望

对于已经发现存在HRD的卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤来说，HRD的检测不亚于在结直肠腺癌、胃腺癌以及子宫内膜癌中微卫星的检测价值，不但可以给患者提供用药指导，还可以对其近亲属给与健康建议。但仍要注意的是，其距离实际临床应用依旧任重道远（主要在于缺乏针对国人的大规模研究、规范及统一的取材报告模式等）。相信随着基因检测技术的飞速发展，HRD的精准评估会进一步提高相关肿瘤的诊疗水平，让更多的患者获益。

本文首发：医学界病理频道

本文作者：赵猛

审核专家：董林教授 中国医学科学院肿瘤医院

责任编辑：Sweet