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逐条梳理，洞悉MET异常NSCLC诊疗要点！

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种颇具异质性的疾病，具有非常多的驱动基因突变，其中就包括MET异常。近日，亚洲胸部肿瘤研究组（ATORG）制定了关于MET异常诊断和治疗的专家共识，让我们一睹为快！

一、最佳的MET突变检测手段

问题1：MET14号外显子跳跃突变最佳的检测手段是什么？

ATORG共识：建议对晚期NSCLC患者进行MET14号外显子跳跃突变的检测。由于各平台、技术都在不断发展之中，而且在不同的临床环境中组织可用性和检测手段的可及性也不同，因此ATORG并未指定最佳的检测手段，但明确指出对于MET14号外显子跳跃突变的检测应该基于检测的可及性、检测的特征、阳性的可能性、患者疾病的状况以及可选择的治疗手段进行安排。在NSCLC多基因组的检测中，应优选MET14号外显子跳跃突变的检测。当然，根据患者的情况，安排正交试验或许有用。

表1：MET14号外显子跳跃突变检测手段一览

问题2：对于MET扩增检测的最佳手段是什么？

ATORG共识：MET扩增检测的金标准是荧光原位杂交技术（FISH）。当然，新的技术手段也在不断涌现且逐渐可及，比如使用组织活检或血浆样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA，液体活检）进行二代测序（NGS）监测MET基因拷贝数（GCN）。

二、MET14号外显子跳跃突变的治疗现状以及指导建议

问题3：当前可用的MET抑制剂都有哪些，究竟是哪些因素影响着治疗决策的制定？

ATORG共识：中国赛沃替尼（国内目前唯一获批）以及Tepotinib、Capmatinib（国内未获批）可以作为MET14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者的一线、二线或后线治疗。在等待基因检测结果的时候，患者仍然可以使用标准（SOC）化疗，如果高选择性MET抑制剂不可及，则克唑替尼可以考虑作为二线或后线治疗选择。

表2：MET14号外显子跳跃突变可用的药物

问题4：对于同时具备PD-L1高表达和MET14号外显子跳跃突变的患者，通常会在几线治疗时考虑使用MET抑制剂治疗？

ATORG共识：当前已经有随机对照研究，针对具有两种混合表型或混合病理学特征的晚期NSCLC患者的治疗进行了MET抑制剂和SOC（化疗和/或免疫治疗）的比较，结果显示，免疫联合化疗的治疗依旧是此类患者的标准治疗，尤其是在一线治疗时。虽然回顾性研究显示MET14号外显子跳跃突变患者的PD-L1表达会升高，但是，治疗反应似乎与PD-L1表达无关，而与较低的中位肿瘤突变负荷（TMB）相关。不过目前仍需要更多的临床研究数据来给出任何明确建议。在二线治疗时，如果药物可及，则应选择MET抑制剂靶向治疗。在疾病进展后，应该重复进行活检以及基因检测，以明确最新的基因突变情况，进而指导治疗。

三、EGFR-TKI耐药中的MET扩增

问题5：EGFR-TKI耐药中MET扩增发挥了什么样的作用？

ATORG共识：EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗。既往研究结果提示对于EGFR-TKI一线治疗之后，因出现MET扩增而导致耐药出现进展的患者中，使用EGFR-TKI联合MET抑制剂具有良好的治疗效力。然而，在更多的数据出现之前以及药物可及性进一步提升之前，对于因MET扩增而导致EGFR-TKI获得性耐药的患者，以化疗作为标准治疗。当然，需要医生根据患者的情况以及治疗毒性进行治疗方案的调整。此外，ATORG建议将因MET扩增而导致EGFR-TKI获得性耐药的患者纳入高选择性MET抑制剂与EGFR-TKI联合治疗的临床研究。

问题6：在临床研究中应该如何选择合适的生物标志物？

ATORG共识：高选‍择性MET抑制剂与EGFR-TKI联合治疗的临床研究大部分为Ⅰ/Ⅱ期临床研究，应该考虑主要将FISH检测纳入临床研究。FISH可以进行MET扩增的检测，而NGS覆盖的检测范围更广，可以对MET GCN进行精确推断并可用于检测多种耐药机制，进而在MET检测中发挥更多作用。对于在EGFR-TKI一线治疗之后出现T790M突变而进展的EGFR阳性NSCLC患者，不建议进行MET扩增的检测。不过，对于使用奥希替尼作为二线治疗选择的携带T790M突变的EGFR阳性NSCLC患者，可能因继发MET扩增而出现进展，因此该患者亚组应进行MET扩增的检测。

四、MET检测和MET抑制剂的可及性

问题7: APAC地区，日常MET检测的可及性如何？

ATORG共识：当前，MET检测的挑战主要包括缺乏标准化、无国家资助的计划，检测选择主要依据当地MET检测的可及性以及是否存在临床试验等。ATORG建议MET14号外显子跳跃突变应该成为进行多基因检测的关键选择。

参考文献：

[1]Myung-Ju Ahn, Marvin Jonne L. Mendoza, Nick Pavlakis, et al. Asian Thoracic Oncology Research Group（ATORG）Expert Consensus Statement on MET alterations in NSCLC: Diagnostic and Therapeutic Considerations.

本文首发：医学界罕见靶点生态圈

本文整理：放瘤娃

责任编辑：Sweet