2000年Robert A. Weinberg教授和Douglas Hanahan教授在《CELL》杂志上发表了“Hallmarks of Cancer”第一版，该文章的发表成为《CELL》杂志史上被引用最多的文章之一，引起强烈反响，成为肿瘤领域中的经典之作。2011年同样在《CELL》杂志发表“Hallmarks of Cancer”第二版，题目为：“Hallmarks of cancer：next generation”，在第一版的基础上进行了更新。2022年1月在《Cancer Discovery》杂志上更新了“Hallmarks of Cancer”第三版“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”，阐述了癌症的发生、发展机制。《医师报》特邀哈尔滨医科大学附属第二医院杨宇教授为读者解读22年癌症认识演进史——癌症的特征。

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第一版：“Hallmarks of Cancer”

Weinberg和Hanahan教授在第一版综述中提出了肿瘤细胞的6个获得性特征，分别为持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制、血管新生和侵袭转移。

1.激活增殖

正常细胞的生长需要生长信号的刺激来控制细胞周期的进程，并且在细胞分裂和死亡之间保持一种精确的动态平衡。大部分始动信号是由胞外的生长因子和跨膜受体酪氨酸激酶介导的，而癌细胞最根本的特点就是他自控的增殖能力。癌细胞激活增殖的机制主要有三个：体细胞突变激活下游通路，下调增殖的负反馈失灵，以及增殖信号过强引起的衰老。

2.逃避抑制

迄今为止已经发现了多个限制细胞生长和增殖的抑癌基因，其中最典型的两个是Rb和P53，它们作为中央控制节点，调节细胞的增殖或者凋亡程序。而Rb、P53功能异常则会导致肿瘤细胞逃避生长抑制。此外肿瘤细胞还通过减弱接触抑制以及破坏TGF-β通路来逃避生长抑制。

在体外培养的正常细胞当中，贴壁生长的细胞一旦相互接触，产生单层融合细胞，就会抑制增殖并停止生长，这种现象被称为接触抑制。近年来的研究显示，肿瘤细胞规避接触抑制的内在机制可能与抑癌基因NF2和LKB1有关。

3.抵抗死亡

肿瘤细胞获得性抑制凋亡使得癌症发生抵抗细胞死亡特征。细胞凋亡的中枢效应器是Caspase系统。凋亡主要有两条独立的途径，一条是通过死亡受体介导的外源途径，另外一条是线粒体细胞色素C的内源途径。有研究者提出凋亡是抗癌的屏障，但是肿瘤细胞能够通过各种不同的途径来抑制凋亡，其中最常见的机制是抑癌基因P53的突变。

4.无限复制

癌细胞要形成肉眼可见的肿瘤，需要具备无限增殖的潜能。端粒和端粒酶控制着无限复制的关键技能，在肿瘤细胞的无限复制方面，端粒就像有丝分裂，始终是细胞寿命的度量衡。端粒酶延迟激活能够影响细胞无限复制的能力，在肿瘤初期，癌细胞不具备高表达端粒酶的能力，因此经常发生端粒末端转移酶缺失的危象，而短暂的端粒缺失，能够加快细胞恶变的进程。

5.血管新生

肿瘤的恶性增长和转移依赖于血管新生。肿瘤血管生成过程当中涉及了促血管生成因子与抗血管生成因子之间的调节失衡。在这一过程当中，以VEGF和EGF为代表的促血管生成因子分泌增加，以TSP-1为代表的抗血管生成因子相应的减少。

6.侵袭转移

大部分肿瘤患者死亡的原因都是远端转移。在肿瘤发生发展的过程当中，或早或晚原发肿瘤都会逐渐侵犯邻近组织，通过血道或淋巴道到达远端组织器官，形成新的转移灶。钙离子依赖的细胞黏附素、细胞黏附分子、整合素和蛋白酶在侵袭转移中发挥重要作用。

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第二版：“Hallmarks of cancer：next generation”

十年后，在第一版癌症的六个特征基础上，提出了4个新的特点，扩大了这些概念的范围。这四个新出现的功能分别是：基因突变、促瘤炎症、能量异常、免疫逃逸。其中基因突变和促瘤炎症又称为促炎特征，在这两个促炎特征当中，最为重要的就是癌细胞的基因组不稳定性和突变。

1.基因组的不稳定和突变

正常情况下细胞的自然突变率保持较低的水平，机体能够通过免疫监视、DNA修复等机制维持基因组的稳定性，但是大部分癌细胞都伴随基因组不稳定，比如染色体缺失、重复、重排、倒位、异位等现象，在这些过程当中会涉及到大量的基因突变，导致癌细胞产生相应的获得性特征。其中P53突变和端粒DNA缺失是诱导基因组不稳定的重要原因。

2.促进肿瘤的炎症

过去人们认为炎症作为机体免疫防御的第一道防线，应该是抵抗肿瘤发生的，正常机体能够通过免疫应答和炎症反应来清除肿瘤细胞，而近年来随着研究的深入，我们发现炎症还能够释放一系列生物活性分子，促进肿瘤的演化进展。炎症能够诱导肿瘤细胞的激活增殖，逃避抑制，抵抗死亡、无限复制、血管新生以及侵袭转移。

3.能量代谢异常

细胞的能量主要来源于糖代谢，糖代谢有两种途径，氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物在有氧条件下糖酵解被抑制，主要利用的是有氧呼吸。经过长期的研究发现，肿瘤细胞在恶性增殖的过程当中，能量代谢发生了改变，这可能是癌细胞为了适应增殖分化的能量需要而发生的代谢重构。

4.免疫逃逸

人体的正常免疫系统具有免疫防御、免疫自稳和免疫监视的功能，虽然机体通过免疫应答能够产生抗肿瘤效应，但是仍然有癌细胞在体内肆虐生长，甚至导致宿主死亡。这说明癌细胞在长期的进化过程当中，能够逃避宿主免疫系统的攻击，或者是通过某种机制使机体不能够产生有效的抗肿瘤免疫应答。在肿瘤细胞发生免疫逃逸的过程当中，免疫编辑和免疫抑制起到了重要的作用。

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第三版：“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”

  十一年后，在10个癌症特征的基础上，又增加了4个新特征，分别为：解锁表观可塑性；非突变表观遗传重编程；多态微生物组；衰老细胞。

1. 解锁表观可塑性

细胞在经历发育、形成和确定组织结构的器官发生过程中，以维持稳态功能为目的通常都伴有终末分化。细胞分化的最终结果在大多数情况下表现为抑制增殖，同时也构成了一道肿瘤必要的持续增殖能力的有力阻断屏障。越来越多的证据表明，解锁表型可塑性的正常限制能力从而让细胞逃避终末分化状态，是癌症发病机制的关键组成部分。这种表型可塑性可以有几种表现。第一，一个正常细胞已经沿着近乎完全分化状态的方向前进，新生的肿瘤细胞可能以去分化的形式，让这个正常细胞回到祖细胞样细胞状态从而逆转其正常进程。第二，有些肿瘤细胞起源于祖细胞，本该遵循正常细胞的终末分化路径，但肿瘤细胞可能以阻断分化的形式来使自身维持在部分分化的祖细胞样状态。第三，转分化可能在肿瘤发生中起作用，细胞从一个分化方向转换到另一个完全不同的发育路径上，从而获得与其正常起源预先设定不尽相同的组织特异性性状。

2. 非突变表观遗传重编程

基因表达的非突变表观遗传调控的概念已经在胚胎发育、分化和器官发生过程中得到了很好的体现。越来越多的证据支持类似的表观遗传改变在肿瘤发展和恶性进展中具有成为表型的能力。这些证据支持非突变表观遗传重编程被认为是一种真正的不同于基因组DNA不稳定性和突变的表型特征。值得注意的是，非突变性的表观遗传重编程将被证明是全面参与促成表型可塑性的临时新标志，特别是成为动态转录组异质性的驱动力，这种异质性在恶性肿瘤微环境中被越来越多地证明。

单细胞多组学分析技术的发展，将阐明突变驱动与非突变性表观遗传调控在恶性进展和转移期间对肿瘤演变的贡献和相互作用。

3. 多态微生物组

随着二代测序技术及生物信息学的发展，人们越来越认识到，微生物组对人类健康和疾病发展有着深远的影响。在癌症研究中，有越来越多强有力的证据表明，人群中个体之间微生物组的多态性变异可能对癌症表型有着重大影响。在人体及小鼠肿瘤模型的关联分析研究中，揭示了特定的微生物（包括但不限于细菌）对肿瘤的发展、恶性进展和对治疗的反应有着积极或负面的影响。

4. 衰老细胞

细胞衰老是一种典型的不可逆抗增殖机制，是一种组织稳态保护方式，表面上作为程序性细胞死亡的补充机制，在适当的时机使患病的、功能失调的或非必要的细胞失活。细胞衰老可以由多种条件诱导产生，包括微环境压力（如营养剥夺和DNA 损伤）、细胞器和细胞结构损伤以及细胞信号网络失衡。长期以来，细胞衰老被认为是一种预防肿瘤的保护机制，因此想诱导肿瘤细胞进入衰老。诱导衰老的因素多与恶性肿瘤也相关，异常增生会导致DNA损伤，这种由信号过度激活引起的衰老被称之为—致癌基因相关衰老，而由化疗和放射治疗引起的细胞和基因组损伤导致的衰老称之为治疗相关衰老。

既往研究表明衰老在限制肿瘤恶性进展方面具有正向保护作用，然而越来越多的证据提示，在某些情况下，衰老细胞也以不同方式刺激肿瘤的发生与发展。

专家简介

杨 宇 教授

哈尔滨医科大学附属第二医院

肿瘤内科主任    学科带头人   博士生生导师

学术任职：

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员

中国医师协会外科学分会MDT专委会委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）结直肠癌专委会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员

黑龙江省医促会肿瘤MDT专委会主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青委会黑龙江分会主任委员

黑龙江省医学会癌症姑息治疗分会副主任委员

黑龙江省医学会肿瘤营养代谢与治疗专委会副主委

黑龙江省医学会消化道肿瘤专委会副主任委员

黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专委会常委

黑龙江省医学会癌症姑息治疗分会肝癌学组组长《JCO肺癌专刊》编委

参考文献：（滑动查看）

1. Weinberg R A, Hanahan D. The hallmarks of cancer[J]. Cell, 2000, 100(1): 57-70.

2. Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. cell, 2011, 144(5): 646-674.

3. Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions[J]. Cancer discovery, 2022, 12(1): 31-46.

排版：胡海燕

编辑：王丽娜