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国内外指南，一文打通！

GLOBOCAN 2020数据库^[1]显示，女性乳腺癌首次超过肺癌成为全球最常见的癌症，2020年新发乳腺癌2,261,419例，占总体癌症发病的11.7%。在中国，乳腺癌已成为威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，发病率呈逐年递增的趋势。

治愈是早期乳腺癌治疗的终极目标，最初，乳腺癌治愈的信心来自于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，随着新型治疗药物的出现，HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）早期患者生存预后不断改善， HR+/HER2- 早期乳腺癌的预后优势不复存在，那么，HR+/HER2-早期乳腺癌应如何优化辅助治疗策略从而达到治愈的终极目标？

强化与延长是内分泌“升阶梯”治疗的主要方式

在HR+早期乳腺癌中，5年的辅助内分泌治疗可显著降低局部和远处复发、对侧乳腺癌及乳腺癌死亡的风险，然而，对于绝经前的HR+早期乳腺癌患者，单用5年他莫昔芬的无疾病生存（DFS）并未超过85%，意味着仍有一部分高危HR+早期乳腺癌患者亟需内分泌“升阶梯”治疗。

内分泌“升阶梯”治疗主要有两种模式，一种是强化即在标准辅助治疗的基础上，加用其它药物，另外一种则是延长治疗时间。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》中推荐绝经前患者辅助内分泌治疗方案有三种选择：他莫昔芬、卵巢功能抑制（OFS）+他莫昔芬、OFS+第三代芳香化酶抑制剂（AI）比如非甾体类的来曲唑和甾体类的依西美坦。OFS方式有药物去势、手术切除卵巢、卵巢放射线照射，由于常用的OFS药物为GnRH激动剂（GnRHa）比如戈舍瑞林和亮丙瑞林能够迅速地降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因GnRH激动剂现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[5]建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选推荐，若采用药物性OFS，一般推荐的治疗时间是5年。

OFS药物推荐用于高复发风险的患者，具体需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等，亦可采用STEPP评分评估。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》^[3]中对绝经前患者辅助内分泌治疗策略做如下分层推荐：若腋窝淋巴结≥4个阳性，Ⅰ级推荐OFS+AI 5年±阿贝西利2 年，Ⅱ级推荐OFS+TAM 5年±阿贝西利2 年；若腋窝淋巴结1~3个阳性且有以下危险因素之一：T≥5cm、G3、Ki-67≥20%，Ⅰ级推荐OFS+TAM 5年±阿贝西利2 年，Ⅱ级推荐OFS+AI 5年±阿贝西利2 年；若腋窝淋巴结1~3个阳性且无其他危险因素或淋巴结阴性但有以下危险因素之一者：G2或G3、 T&2cm、高Ki-67指数，Ⅰ级推荐OFS+TAM 5年，Ⅱ级推荐OFS+AI 5年；若淋巴结阴性且满足以下条件：T≤2cm、G1、低Ki-67指数，Ⅰ级推荐TAM 5年。后续强化治疗中，若完成OFS+AI 5年治疗且耐受性良好，未绝经患者可以考虑使用TAM 5年或OFS+AI 5年。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》^[3]中将AI 5年+阿贝西利2年的治疗方案（1A类证据）作为绝经后高复发风险患者辅助内分泌治疗的Ⅰ级治疗推荐，TAM 5年+阿贝西利2年的治疗方案（1A类证据）作为Ⅱ级治疗推荐。

多基因工具助力化疗“降阶梯”治疗

在内分泌治疗“升阶梯”治疗的同时，化疗“降阶梯”也成为一种治疗趋势，可以应用多基因检测工具包括21基因检测和70基因检测等预测患者的复发风险。从临床和病理特征入手，包括肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移情况、病理类型、免疫组化分型以及Ki-67、ER、PR和HER2等表达情况，在获取准确的临床和病理信息的基础上，多基因检测可帮助临床医生更精准地评估患者的复发风险，进一步提高临床决策水平，平衡辅助治疗所带来的疗效与副作用，进而提升治疗的“净获益”。

《美国国立癌症综合网络（NCCN）乳腺癌诊疗指南》^[4]指出，21基因检测结果下具有 T1b/c-2、pN0、HR+、HER2-肿瘤，风险评分(RS) 在 0-10 之间，远处复发风险<4%，而 RS 11-25 的绝经后患者，在内分泌治疗基础上加用化疗无任何获益。对于 pT1-3、pN1、HR+、HER2-、RS <26 的绝经后患者，在内分泌治疗基础上加用化疗无任何获益。对于具有 pT1-3、HR+、HER2-、pN0 和 pN1（1-3 个阳性淋巴结）肿瘤且 RS ≥26 的绝经后患者，建议在内分泌治疗基础上加用化疗。

对于绝经前患者来说，具有 T1b/c-2、pN0、HR+、HER2-肿瘤且 RS <16，在内分泌治疗基础上加用化疗无任何获益。对于 RS 值在 16-25 之间的绝经前患者，不能排除加用化疗的少量获益，但不清楚这种获益是否是由于绝经前患者接受化疗产生的卵巢抑制作用所致。对于这组患者，可考虑化疗序贯内分泌治疗，或者考虑将OFS与TAM或 AI 结合使用。对于具有 HR+、HER2-、pN0 肿瘤且 RS ≥26 的绝经前患者，建议在内分泌治疗基础上加用化疗。

在具有 pT1-3 和 pN1（1-3 个阳性淋巴结）肿瘤且 RS <26 的绝经前患者中，与内分泌单药治疗相比，在内分泌治疗的基础上加用化疗与较低的远处复发率有关，但尚不清楚这种获益是否是由于化疗所促进的卵巢抑制效应所致。对于该组患者，考虑化疗后序贯内分泌治疗，或者考虑将OFS与他莫昔芬或 AI 结合使用。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[5]指出低危选择OFS替代化疗的患者，可考虑OFS联合内分泌治疗，时长为2年。对于具有 HR+、HER2-、pT1-3 和 pN1（1-3 个阳性淋巴结）肿瘤且 RS ≥26 的绝经前患者，建议在内分泌治疗基础上加用化疗。

总结

为了实现HR+早期乳腺癌治愈的终极目标，要对患者进行分层以及更加个体化的治疗。目前内分泌“升阶梯”以及化疗“降阶梯”治疗模式是临床实践中的决策趋势，高危早期患者强化治疗选择中OFS以及CDK4/6抑制剂占有重要地位并且获得权威指南推荐；低危早期患者一味接受化疗并不能带来额外获益，需要依靠基因表达分析指导辅助治疗决策，对于部分患者来说可以选择OFS替代化疗。相信随着循证医学证据的进一步丰富，HR+早期乳腺癌患者辅助治疗决策也能够随之优化。

专家简介

程琳

主任医师 副教授

北京大学人民医院乳腺中心医学博士

北京大学人民医院外科教研室副主任

中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会委员

中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委

中国研究型医院学会乳腺专委会青委会副主任委员

北京乳腺病防治学会转化医学专业委员会常委

北京乳腺病防治学会预防与保健专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

北京乳腺病防治学会外科专业委员会委员

北京乳腺病防治学会学术专业委员会委员

北京医学会乳腺疾病专业委员会委员

参考文献：

[1]曹毛毛， 陈万青. GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据解读［J］. 中国医学前沿杂志(电子版)，2021，13(3): 63-69

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J]. 中国癌症杂志，2021，31(10): 954-1040.

[3]《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南(2022 版)》.2022.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer，Version 4.2022.

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J]. 中国癌症杂志，2022，32(2): 177-190.

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审批号：CN-102173

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