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乳腺癌LBA抢先看

欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在9月9日-9月13日（中欧夏令时）盛大召开。其中Late-breaking Abstract（LBA）研究作为ESMO年会的重中之重，将为临床实践提供重要参考。

今晨，LBA摘要“千呼万唤始出来”！乳腺肿瘤领域有哪些重点亮点值得关注？“医学界肿瘤频道”小编马上来报~

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 要点提示： 

1.BELLINI：首秀亮眼！O+Y进军新辅助治疗早期TNBC，“免”去化疗不是梦？

2.DAWNA-2：国货之光！达尔西利+ET一线治疗HR+/HER2-ABC，中位PFS将近翻倍！

3.SYNERGY：遗憾出局？oleclumab加入化免联合一线治疗晚期TNBC未达主要终点……

4.monarcHER：终局揭晓！阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群治疗HR+/HER2+ABC OS优于曲妥珠单抗+化疗！

5.PHILA：中国原研！吡咯替尼+HT一线治疗HER2+MBC安全有效！撼动“双妥”妥妥的？

6.ELAINE 1：不相伯仲？首个在CDK4/6i后进展的ESR1突变mBC中“正面刚”氟维司群的新型SERM来了！

1.BELLINI II期：纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗早期肿瘤浸润淋巴细胞的三阴性乳腺癌

■ 摘要号：LBA13

在新辅助化疗（CTx）中加入免疫检查点阻断（ICB）可改善早期TNBC患者的预后。但哪些患者从新辅助免疫治疗中获益？哪些患者可以通过新辅助化疗降级？PD-单抗+CTLA4单抗治疗早期TNBC是否可行？

适应性II期BELLINI试验的前两个队列检验了以下假设：4周的新辅助纳武利尤单抗±低剂量伊匹木单抗（1mg/kg）可诱导伴肿瘤浸润淋巴细胞（TILs≥5%）TNBC产生免疫应答。

共31名I-III期TNBC患者在新辅助CTx或手术前接受纳武利尤单抗（2个周期，n=16）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（2个周期纳武利尤单抗，1个周期伊匹木单抗，n=15）治疗。主要终点是免疫激活，定义为4周后CD8 T细胞2倍变化（2FC）或2FC IFNG表达增加。次要终点包括安全性、放射反应（RECIST1.1）和平移分析。

结果显示，4周后部分放射学缓解（PR）在7/31（23%）患者中非常明显，其中3例接受纳武利尤单抗，4例接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗。在ICB后进行手术的3例患者中，出现1例pCR和1例接近pCR。只有6%的患者出现3-4级AE。在18/31例（58%）患者中检测到免疫激活，接受纳武利尤单抗和纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的各9例。所有PR患者的TIL水平均高于40%。PR患者的IFNG基线表达更高（p=0.014）。虽然基线CD8 T细胞水平与缓解无关，但空间分析显示，CD8 T细胞与肿瘤细胞更邻近与缓解密切相关（p=0.0014）。4周时，24%的患者ctDNA清除明显。

研究表明，大多数伴有TIL的TNBC患者在ICB仅4周后就表现出免疫激活增强，并且相当一部分患者出现了临床缓解，这凸显了无CTx的ICB对TNBC患者的治疗潜力。

2.DAWNA-2 III期：达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌

■ 摘要号：LBA16

本研究是中国工程院院士徐兵河教授领衔的随机、多中心、双盲、III期临床试验，旨在评估达尔西利+内分泌治疗（ET）在晚期乳腺癌（ABC）一线治疗中的疗效。主要终点为每位研究者的PFS（INV）。

达尔西利是一种国产新型CDK4/6抑制剂。在DAWNA-1 III期试验中，达尔西利联合氟维司群改善了ET后进展的HR+/HER2-ABC患者的PFS。

本次分析包括共456例患者（达尔西利组303例，安慰剂组153例），中位随访时间分别为21.7和21.4个月。与安慰剂组相比，达尔西利组每INV的中位PFS显著改善[30.6个月（95%CI，30.6-NR）vs 18.2个月（16.5-22.5）；HR=0.51（95%CI，0.38-0.69）；单侧P＜0.0001]。无论绝经状态如何，达尔西利带来的PFS受益皆显著，ORR和DoR也均支持达尔西利组更佳。

在安全性方面，达尔西利组中最常见的≥3级不良事件（AE）为中性粒细胞减少[85.8%（3/4级，64.6%/21.2%）vs 0]和白细胞减少[66.6%（3/4级，65.9%/0.7%）vs 0]。达尔西利组和安慰剂组的严重不良事件（SAE）发生率分别为11.9%和6.5%；分别有4.0%和2.0%因AE而停止治疗。

结果显示，在来曲唑/阿那曲唑中添加达尔西利可显著延长HR+/HER2-ABC中的PFS，且毒性可控。除哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利外，达尔西利是第4种联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-ABC，或与氟维司坦联合治疗经治HR+/HER2-ABC中，显示出生存获益的CDK4/6抑制剂。

3.SYNERGY II期：度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂±抗CD73抗体oleclumab一线化免治疗三阴性乳腺癌的主要终点

■ 摘要号：LBA17

外切酶CD73的过表达参与了肿瘤微环境中免疫抑制腺苷的产生，并与TNBC患者的不良预后相关。用oleclumab阻断CD73可能会增强抗PD-L1联合化疗对TNBC的抗肿瘤反应。

SYNERGY II期试验旨在评估化疗（紫杉醇+卡铂）联合免疫治疗（度伐利尤单抗±CD73抑制剂oleclumab）在既往未经治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC中的疗效和安全性。127名患者被随机分为卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗，并联合（A组63名）或不联合（B组64名）oleclumab。主要终点为临床获益率（CBR）。

结果显示，经为13.2个月的中位随访，A组的CBR为42.9%，B组为43.3%（单侧Fisher p=0.61），根据PD-L1或CD73状态无显着差异。组间PFS无显著差异：A组和B组中位PFS分别为6个月和7.7个月（单侧log rank检验，p=0.89）。两组的安全状况相似。每组9名患者仍处于免疫治疗维持期。

研究表明，在一线晚期TNBC中，将oleclumab加入度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂并未增加24周时的CBR。旨在更好地理解研究组合的反应机制转化研究正在进行。

4.monarcHER II期：阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群vs曲妥珠单抗+化疗治疗HR+/HER2+ABC的最终总生存期（OS）

■ 摘要号：LBA18

monarcHER是一项随机、多中心、开放标签的II期试验，旨在比较口服选择性CDK4/6抑制剂阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群与曲妥珠单抗+标准化疗加在HR+/HER2+ABC中的疗效。既往发表的主要研究终点结果显示，与标准化疗+曲妥珠单抗相比，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群显著改善了PFS（Tolaney 2020，Lancet Oncol）。本次大会公布了最终OS结果，以及通过RNAseq评估内在亚型的探索性生物标志物分析数据。

患者以1：1：1随机分至A组（阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群）、B组（阿贝西利+曲妥珠单抗）和C组（曲妥珠单抗+化疗）。结果显示，在237例入组患者中，治疗组共发生157例死亡：A组50例（63%），B组54例（68%），C组53例（67%）。经过52.9个月的中位随访时间，三组的mOS分别为30.3、31.43和22.7个月（A vs C：HR=0.75；95%CI 0.47-1.21；标称p=0.243；B vs C：HR=0.73；95%CI 0.46-1.15；标称p=0.177）。

在探索性RNAseq分析中，与非luminal亚型相比，luminal亚型PFS（8.6 v 5.4个月；HR 0.54；95%CI 0.38-0.79）和OS（31.7 v 19.7个月；HR=0.68；95%CI 0.46-1）均较长。更新后的PFS和安全性结果与初步分析一致。

研究表明，与化疗+曲妥珠单抗相比，阿贝西利加曲妥珠单抗±氟维司群在数值上改善了HR+/HER2+ABC患者的OS，且安全性可控。

5.PHILA III期：曲妥珠单抗+多西他赛±吡咯替尼治疗HER2+转移性乳腺癌

■ 摘要号：LBA19

PHILA研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任主要研究者，全国40家中心共同参与，是一项随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究。

此前，吡咯替尼+卡培他滨在2L治疗HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）中已显现抗肿瘤活性（Lancet Oncol，2021）。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（H）+多西他赛（T）是HER2阳性mBC的标准1L双重抗HER2疗法。本研究旨在探索与安慰剂+H+T（HT）相比，吡咯替尼+双妥方案在未经治HER2阳性mBC中的疗效和安全性。主要终点为每位研究者的PFS。

本研究在2019年5月至2022年1月期间，纳入了来自40个中心的590名患者。经过分别为15.8个月和14.9个月的中位随访时间，PyroHT组（297名）每INV的中位PFS显著长于HT组（293名），分别为24.3个月（95%CI，19.1-33.0）和10.4个月（9.3-12.3）（HR=0.41；95%CI，0.32-0.53；P＜0.0001），这与IRC的中位PFS一致（33.0个月vs 10.4个月；HR=0.35；95%CI，0.27-0.46）。

在安全性上，两组最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（62.6%vs 65.2%）、白细胞计数下降（53.2%vs 50.9%）和腹泻（46.5%vs 3.1%）。3级腹泻主要发生在第1周期，在第2周期及其后显著减少。未发生4级或5级腹泻。严重TRAE发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡分别为0%和0.3%。

研究表明，在HER2阳性mBC患者中，PyroHT较HT显著延长了PFS，且安全性可控。这也是第二个证明在HER2阳性mBC的1L治疗中，PFS受益于双重HER2抑制的III期试验。

6.ELAINE 1：拉索昔芬vs氟维司群治疗局部晚期/转移性ER+/HER2-，ESR1突变阳性且经芳香化酶抑制剂、CDK4/6抑制剂治疗后进展乳腺癌

■ 摘要号：LBA20

获得性ESR1突变引起的内分泌抵抗会导致ER+/HER2-mBC患者的转移和预后不良。ELAINE 2 II期试验显示，拉索昔芬（LAS）+阿贝西利对重度预治疗的ESR1突变的CDK4/6抑制剂后mBC患者有效（ASCO 2022）。本次大会报告了CDK4/6抑制剂后二线环境中拉索昔芬对比氟维司群（Fulv）的ELAINE 1随机试验数据，其主要终点为PFS。

结果显示，入组患者平均年龄为60.8岁（33-84岁）；66%患有内脏疾病，71%患有可测量的疾病。拉索昔芬组（n=52）与氟维司群组（n=51）的中位PFS分别为6.04个月（95%CI，2.82-8.04）和4.04个月（95%CI，2.93-6.04）（HR=0.699；95%CI，0.445-1.125；P=0.138）；12个月时的PFS分别为30.7%和14.1%；临床获益率分别为36.5%和21.6%（P=0.12）。拉索昔芬组与氟维司群组的客观缓解率为13.2%和2.9%（P=0.12），拉索昔芬组中有1个完全缓解（持续时间60周）和4个部分缓解（PR），而氟维司群组有1个PR。在分析内脏转移和/或Y537S ESR1突变亚组时，与氟维司群组相比，拉索昔芬组的PFS在数值和一致性上都更高。在ctDNA的清除也有利于LAS组。

最常见的AE是疲劳、恶心、关节痛和潮热，大多数为1/2级。未发生血栓形成事件。

ELAINE 1是首个在CDK4/6抑制剂后进展的ESR1突变mBC患者中比较拉索昔芬与氟维司群的临床试验，并在此环境中证明了新型SERM的活性。在这项信号寻求研究中，所有临床结果在数值上都有利于拉索昔芬。若能在规模更大、证据更充分的临床研究证实其疗效，拉索昔芬有望成为内分泌/CDK4/6抑制剂治疗后的新治疗选择。基于ELAINE 2有效性/安全性的积极数据，研究人员计划对拉索昔芬和阿贝西利进行III期联合研究。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Lily

本文审核：于江泳 北京医院

责任编辑：Sweet