*仅供医学专业人士阅读参考

达尔西利联合AI惊艳亮相ESMO，为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供优选方案。

巴黎当地时间9月9日，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会在线上线下同时开幕。作为肿瘤领域引领学术热潮的国际学术年会，2022 ESMO会议期间，乳腺癌治疗领域涌现出了众多令人振奋的临床数据。其中，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的“达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究DAWNA-2”以口头报告形式入选大会“Proffered Paper”专场（LBA16）^[1]，中国原研再次荣登国际舞台。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到徐兵河院士，对研究结果进行了深入解读。

前情提要

达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，在临床前研究中，达尔西利展现出强效抗肿瘤活性。基于此，达尔西利开启多项临床研究探索。一项Ⅰb期研究证实达尔西利与氟维司群联合治疗在晚期乳腺癌患者中存在协同作用。在此项临床研究数据支持之下，Ⅲ期临床研究DAWNA-1于2019年6月正式启动入组，探索达尔西利联合氟维司群治疗既往经内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性^[2]。

DAWNA-1研究的首次分析结果在2021年ASCO年会中惊艳四座，被收录为大会年度最佳之一；随后于2021年11月全文发表于《自然》（Nature）子刊《自然·医学》（Nature Medicine，影响因子：87.241），令中国智慧再度闪耀世界舞台。中位10.7个月的随访结果显示，达尔西利联合氟维司群治疗可以延长8.5个月的中位无进展生存期（PFS，15.7 个月 vs 7.2 个月），降低疾病进展或死亡风险58%^[2]。基于DAWNA-1研究的优异表现，达尔西利于2021年12月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证为：联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR+/HER2-的复发或转移性乳腺癌患者。

徐兵河院士表示，2022年ESMO大会中，DAWNA-1研究再获佳绩，以壁报形式展示最新研究成果^[3]，随访至25.2个月时达尔西利延长了9.4个月的PFS（16.6个月和7.2个月），患者疾病进展或死亡风险降低了50%。这次更新的最新研究结果进一步确证达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗价值。

图1. DAWNA-1研究最新数据壁报展示

再铸卓越，达尔西利联合AI一线治疗刷新PFS和ORR记录

DAWNA-2研究于2019年7月启动，评估达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。共纳入456例中国患者，按2:1随机分配至达尔西利+AI组或安慰剂+AI组，该研究于近期达到主要研究终点，独立数据监察委员会（IDMC）判定主要终点的中期分析结果达到方案预设的优效标准。

图2. DAWNA-2研究设计

研究结果首次亮相于2022年ESMO大会，入选大会“Proffered Paper”专场。达尔西利组中研究者评估的中位PFS为30.6个月，较安慰剂组显著延长12.4个月，疾病进展或死亡风险降低49%，独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS未达到（HR=0.50）；几乎所有亚组均显示与总人群一致的获益趋势。达尔西利组经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%。徐兵河院士强调，“DAWNA-2研究的中期分析结果非常令人鼓舞，回顾CDK4/6抑制剂联合AI治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，达尔西利达到了目前最高的PFS和ORR。”

图3. DAWNA-2研究中研究者评估的PFS

值得一提的是，在绝经后亚组患者中，经达尔西利联合治疗后中位PFS为30.6个月，降低了疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52，95%CI 0.36-0.75）；绝经前患者的PFS未达到（HR=0.53，95%CI 0.33-0.85）。该研究结果提示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。

图4. DAWNA-2研究中绝经后和绝经前患者PFS

在安全性方面，DAWNA-2研究中不良反应报道与既往类似，仍然以血液学不良反应为主，主要表现为中性粒细胞减少和白细胞降低。其中，3级中性粒细胞减少的发生率64.6%，4级为21.2%，并且未观察到发热性中性粒细胞减少症的发生，因中性粒细胞减少症导致的严重不良事件和停止治疗的事件比例极低，分别为0.7%和0.3%。非血液学毒性方面，肝毒性发生率较低，3级AST和ALT升高发生率分别为1.7%和0.7%，未观察到4级AST和ALT升高，再次证实达尔西利的肝脏安全性优势。此外，未观察到3级及以上腹泻的发生。总体而言，达尔西利联合AI的不良反应易管理，患者耐受性良好。

深耕国情，积极探索中国绝经前人群，更加符合中国临床实践

中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48-50岁^[4]，并且约有60%的患者在诊断时为绝经前状态^[5]，而国外绝经前的患者较少。徐兵河院士特别指出：“回顾既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的相关研究，仅仅MONALEESA-7研究纳入了绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者^[6]。其他研究一线治疗探索中仅纳入绝经后患者，因而其获批适应证也不包括绝经前患者。而DAWNA-2研究更加符合中国临床实际，纳入了约40%绝经前患者，是唯一针对中国患者入组绝经前或围绝经期人群的大型III期研究，为中国临床带来更多高级别循证。”

“另一方面，DAWNA-2研究纳入100%中国人群，国外上市的其他CDK4/6抑制剂仅纳入部分中国人群或只做了桥接试验，样本量有限，无法完全反映药物在中国人群的疗效和安全性。因此，需要一项完全纳入中国人群的Ⅲ期研究验证CDK4/6抑制剂在中国患者的有效性，提高其循证医学证据等级。”徐兵河院士表示，“DAWNA-2研究被选为‘最新突破摘要’在2022 ESMO大会中重磅亮相，引起国内外同行的广泛关注。期待达尔西利一线适应证的获批真正惠及更多中国患者。”

继往开来，达尔西利表现不凡，期待更多中国“智”造荣冠全球

达尔西利是我国自主研发的首个原研CDK4/6抑制剂，从2013年首次探索出SHR6390分子，到2021年12月31日在国内正式获批上市，迄今为止，其发展历程将近10年，它的优异表现大家有目共睹。

“作为亲历者，我们见证了达尔西利的问世和成功之路，从DAWNA-1到DAWNA-2研究，中期分析结果分别在2021年ASCO年会和2022年ESMO大会以“口头报告”形式展示，证实了中国“智造”的卓越实力。并且DAWNA-1研究最终发表在Nature Medicine，获得全球学者瞩目。”徐兵河院士表示，达尔西利的不凡之处表现在很多方面：

作为中国1.1类创新药物的达尔西利，是首个国产原研CDK4/6抑制剂，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗中均证明了确切疗效。

100%纳入中国患者，获益人群更加符合中国临床实际，例如DAWNA-1中纳入27%晚期一线接受过化疗和44%绝经前患者；DAWNA-2研究中纳入了近40%的绝经前患者。

药物设计创新，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，保证长期治疗的肝脏安全性。

布局广泛，除了在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域表现亮眼之外，达尔西利还在不断拓展获益人群边界，例如在三阳性乳腺癌早期新辅助（MUKDEN-1）及晚期一、二线（LORDSHIPS）领域均已获得初步疗效，其他研究布局也在积极开展中。

最后，徐兵河院士强调，达尔西利的成功是中国学者、中国药企的智慧结晶，同时也离不开监管部门的支持与配合。目前中国新药研发处于快速发展期，未来期待多方合作，开发出更多优秀的国产创新药物，惠及我国肿瘤患者。

专家简介

徐兵河 院士

中国工程院院士 肿瘤内科教授

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

参考文献：

[1].Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16.

[2].Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

[3].Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. Abstract #229P.

[4].Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.

[5].Tjokrowidjaja A, Lee CK, Houssami N, et al. Metastatic breast cancer in young women: a population-based cohort study to describe risk and prognosis. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):764-70.

[6].Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点