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晚期CRC三线使用呋喹替尼，再为患者寻求一线生机

相关数据显示，25%的结直肠癌（CRC）患者在初诊时已经发生了转移，这其中肝脏则是CRC最常见的转移部位，也是晚期CRC患者最主要的死亡原因^[1]。近年来，得益于药物的创新研发和更新迭代，转移性结直肠癌（mCRC）患者在经历一、二线治疗仍出现进展后，身体一般情况尚可，仍能够继续进行三线及后线治疗。后线治疗方案决策与选择，就成为了晚期CRC临床实际诊疗的重点与难点，也给一线临床医生带来了新的要求与挑战。

为此，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。过程中有多位临床一线医生分享经典案例及多位专家参与点评，旨在发现和解决临床实际诊疗过程中的问题，提升一线临床医生诊疗水平，促进肠癌规范化诊疗，给患者带来更优的诊疗方案。来自鲁豫鄂湘站的中南大学医院腹部肿瘤放化疗科吴晗医生带来一例CRC伴肝转移患者的疾病进展过程，并分享了她作为临床一线医生对此类患者进行治疗管理的经验与思考。

病例回顾

▎基本情况

男性患者，50岁；

现病史：2019年9月患者出现“间断中上腹腹痛2月，偶有黑便”，2020年9月24日外院MRI提示：肝脏S4段多发占位，升结肠异常信号，考虑肿瘤性病变可能性大；为进一步求诊入院治疗；

既往史：2015年患者因车祸行右侧胫腓骨及股骨内固定术，有输血史；20余年血吸虫病史；

查体：未见明显异常；

实验室检查提示：CA199：1841.00 U/mL；CEA：23.50 ng/mL；CA125：52.78 U/mL；

肠镜检查提示：进镜60cm可见升结肠巨大肿物堵塞肠腔，肠腔狭窄，镜身不易通过。取样完善病理检查提示：低分化腺癌；

CT提示：右半结肠巨大占位性病变，肝脏S7段和S4段有多发占位，考虑肿瘤可能；

图1 2020年10月6日CT影像

▎诊疗经过

患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年10月15日行剖腹探查+肝肿瘤切除+胆囊切除+大网膜切除+右半结肠根治术；

术后病理提示：回盲部腺鳞癌，低分化，肿瘤大小为6.7cm*6.2cm*5.6cm，肿瘤侵及浆膜层，可见脉管浸润，未见神经浸润。送检淋巴结（60枚）未见癌转移。阑尾系膜可见1枚癌结节；

免疫组化：MSH6(+)，MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，Ki67（阳性率约70%）；

其余病理提示（肝脏肿瘤）：转移性结肠癌，腺鳞癌。肿瘤浸润至胆囊粘膜层。肝断面组织未见癌，胆囊断端组织未见癌；

免疫组化：腺癌区呈:Ki-67(阳性率约70%)；鳞癌区呈：CK5/6(+)，P40(+)，P63(+)；

▎疾病诊断

右半结肠低分化腺鳞癌伴肝转移（pT4N1cM1），微卫星稳定（MSS）。

▎疗效评估

术后一月复查CT提示：肝右叶腔静脉旁、肝左外叶新发转移灶、肝门部肿块、考虑淋巴结转移。评估疾病进展（PD）。完善基因检测提示：KRAS基因2号外显子G12D突变。

▎一线治疗（2020年12月——2021年7月）

表1 一线治疗进程及疗效评估表

图2 一线治疗中CT影像

▎二线治疗（2021年7月22日-2021年9月27日）

治疗方案：贝伐珠单抗联合xeliri化疗3周期；

疗效评估：肝实质多发结节，较前增大；肝门部、门腔间隙及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑淋巴结转移，较前稍缩小；

图3 二线治疗CT影像对比

▎三线治疗（2021年9月28日——病例汇报截止时间）

治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗；

疗效评估：疾病稳定（SD）；

图4 三线治疗CT影像评估

专家点评

指导老师：武汉大学中南医院 王文博教授

专家点评：山东省立医院 申蓉教授

上述病例是一名初诊晚期并肝脏转移的CRC患者，导师王文博教授表示在早期治疗中，一线及二线的治疗方案疗效欠佳，局部病灶的响应并不理想，仅6个月的时间患者就已经进展到三线治疗。结合患者情况综合考量后决定打破传统的治疗模式，予以呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案疗效显著，三线治疗疾病控制时间远超一、二线治疗。提示抗血管生成联合免疫治疗在mCRC中存在一定的有效性，前景可期。申蓉教授表示，在2021年ASCO年会上公布的李进教授牵头的呋喹替尼联合信迪利单抗Ib期研究数据显示，使用呋喹替尼（5mgQD，服药2周，停药1周）联合信迪利单抗（200mgQ3周）的客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为95.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，且整体上安全可控，耐受良好^[2]，研究结果在上述的真实世界案例中也得到了印证。抗血管生成药物具有使肿瘤血管正常化及减轻免疫抑制状态等作用，通过与免疫检查点抑制剂联合使用，可以达到改善免疫微环境、促进血管重塑、增加免疫效应细胞浸润等效果，从而进一步提高抗肿瘤疗效^[3]发挥协同增效的作用。

图5 患者实验室指标及病程示意图

病例精要

上述病例是一例首诊即伴有肝转移的右半结肠低分化腺鳞癌，MSS患者（pT4N1cM1），一线及二线治疗是在全身治疗的基础上联合肝脏局部放疗，但疗效不尽人意。令人庆幸的是在三线治疗中，患者开启呋喹替尼联合免疫治疗方案至今已有近一年时间，随访中患者SD。目前免疫治疗对微卫星高度不稳定型（MSI-H）晚期CRC患者疗效较好，然而其仅占晚期CRC患者的5%，对约占95%的MSS型CRC疗效甚微^[4]。目前抗血管生成联合免疫治疗在还在初步的探索阶段，但在上述真实案例展示中我们看到患者在三线治疗中接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗后的喜人结果，三线治疗的PFS远超于一、二线，且目前仍在持续获益。也为后续的MSS型的类似mCRC病例提供了一定的借鉴意义，期待后续呋喹替尼联合免疫治疗给MSS型患者带来更加鼓舞人心的结果。

参考文献：

[1].中华医学会外科学分会胃肠外科学组,中华医学会外科学分会结直肠外科学组,中国抗癌协会大肠癌专业委员会,等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)[J]. 中华消化外科杂志,2018,17(6):527-539.

[2].Ye Guo, Weijie Zhang, Jieer Ying, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO Abstract 2514.

[3].刘颖,李丹阳,徐淑宁,等. 抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床,2022,49(3):143-149.

[4].The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.

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