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2022年ESMO大会——HER2+乳腺癌治疗方案新进展

HER2阳性乳腺癌大约占乳腺恶性肿瘤的15%~20%，具有侵袭性强、复发率高、预后差等特点[1]。如何制定更好的治疗方案以显著降低该类患者的复发率、延长HER2阳性患者的生存期，一直以来都是学界密切关注的问题。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO大会）已于9月9日~9月13日在巴黎顺利召开，大会上报告了多项关于乳腺癌的重磅前沿成果，本文关注了HER2阳性乳腺癌治疗相关的三项重要研究，要点汇报如下：

细化乳腺癌分型分组，探索个性化治疗的候选方案

▌ALTTO：确定与辅助曲妥珠单抗治疗预后相关的生物驱动的HER2阳性乳腺癌亚组

摘要号：139MO

图1

报道中的ALTTO trial是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心的III期临床试验，此次研究主要为确定III期ALTTO试验中接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者预后相关的亚组特征。

■ 研究方法：

使用病例对照的方法（1：2）从曲妥珠单抗组选择134名有远处转移复发的患者和268名没有远处转移复发的患者纳入研究；

使用绝对内在分子分型（AIMS）计算出PAM50亚型，用Cox回归模型和Kaplan-Meier生存曲线进行远期无复发生存状况（DRFS）分析。

■ 结果：

与整个曲妥珠单抗组相比，病例对照组中肿瘤大小＞2cm，淋巴结阳性和G3肿瘤的患者比例更高；

选择与DRFS相关的基因进行NMF分析获得4个因子；K-均值聚类确定了4个具有不同预后的群体，分别为免疫富集组（N=69；91%，5年DRFS），代谢富集组（N=87；51%，5年DRFS），基质富集组（N=76；58%，5年DRFS）和激素受体阳性富集组（N=154；78%5年DRFS），其中激素受体阳性富集组又分为HER2-E（N=91；72%，5年DRFS）和非HER2-E肿瘤（主要为Luminal A/B）（N=63；87%，5年DRFS）。

■ 结论：

通过一种由上而下监督的方法在HER2阳性乳腺癌中发现了4个生物驱动的集群，可以与PAM50整合。该研究结果支持在Luminal群和免疫富集的亚群中评估降级方法，在高危人群中单用曲妥珠单抗辅助治疗呈现出良好的预后。但该结论仍需进一步验证。

T-DXd用于治疗活动性脑转移的潜力无穷

▌T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者的生活质量和神经认知功能：一项前瞻性、单臂、II期TUXEDO-1试验的次要终点分析

摘要号：281MO

图2

高达15%的转移性乳腺癌患者在各自的病程中最终会发展为脑转移，其中三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的转移率最高[3]。而脑转移患者通常伴随着神经认知功能的下降，进一步导致生活质量下降。

维持生活质量（QoL）和神经认知功能是HER2阳性乳腺癌伴脑转移（BM）患者的一个主要目标。TUXEDO-1研究探索了T-DXd在治疗期间对HER2阳性乳腺癌伴BM患者的QoL和神经认知功能的影响。

■ 研究方法：

TUXEDO-1纳入新诊断的BM或进行性BM且无需立即进行局部治疗的成年HER2阳性乳腺癌患者，按照T-DXd的标准剂量，每3周给药一次，直至疾病进展、出现不可接受的不良反应或患者要求退出；

试验的次要终点为QoL，患者需在1、3、5周期以及此后每9周各完成一次EORTC QLQ-C30问卷，最终评估在治疗结束后三个月的首次生存随访中进行。

■ 结果：

共纳入15名患者，所有患者至少接受了一剂T-DXd治疗；

在T-DXd治疗期间，QLQ-C30的全球QoL（每次随访的斜率为-0.13，P=0.953）、身体（0.52，P=0.363）、情绪（-0.24，P=0.835）以及认知功能得分（-0.79，P=0.429）均保持不变。

■ 结论：

TUXEDO-1显示，在HER2阳性乳腺癌BM患者接受T-DXd治疗期间，QoL和神经认知功能得以维持。该试验数据支持T-DXd对活动性BM患者的一线系统治疗。

HER2DX或将成为HER2+乳腺癌预后分层极具前景的预测工具

▌PerELISA试验的相关分析：接受曲妥珠单抗（T）和帕妥珠单抗（P）新辅助治疗的HER2阳性/激素受体阳性（HER2+/HR+）乳腺癌患者HER2DX基因组检测

摘要号：140MO

图3

在早期HER2阳性乳腺癌中，全身治疗的升级或降级一直是一个有争议的话题。HER2DX将临床数据（如肿瘤大小和淋巴结分期）与免疫反应、肿瘤分化、肿瘤细胞增殖和HER2 17q12-21染色体扩增子表达的生物信息（包括ERBB2基因）结合建立模型，帮助识别临床上不需要（新）辅助化疗的低风险患者[2]。

该报道中的PerELISA试验评估了HER2DX预测HER2+/HR+乳腺癌的降级、无化疗（CT）的新辅助治疗方案的有效性的能力。

■ 研究方法：

纳入绝经后新诊断的HER2+/HR+乳腺癌患者，对治疗前的FFPE肿瘤样本进行HER2DX评估；先接受2周来曲唑（L）治疗，然后再次活检以评估Ki67；内分泌治疗敏感的肿瘤患者（EST）（即在第2周时Ki67相对减少＞20%）继续接受L，并开始5个周期的T+P治疗；

HER2DX提供3种信息，即HER2DX复发风险评分、HER2DX pCR评分和HER2DX ERBB2评分，以预测EST患者病理完全缓解（pCR）的能力。

■ 结果：

最终纳入EST患者40名，进行HER2DX评估。EST患者的pCR率为22.5%，该组的HER2DX pCR评分与EST患者获得pCR的概率呈正相关（p=0.012;AUC=0.80），低、中、高HER2DX pCR评分组的pCR率分别为8.0%（2/25）、43.0%（6/14）和100.0%（1/1）；

HER2DX ERBB2评分与EST患者获得pCR的概率呈正相关（p=0.004；AUC=0.88），且独立于HER2水平（2+vs 3+），低、中、高HER2DX ERBB2评分组的pCR率分别为0.0%（0/12）、8.3%（1/12）和50.0%（8/16）。

■ 结论：

HER2DX可以预测早期HER2+/HR+乳腺癌患者新辅助治疗T+P+L后的内分泌敏感性和pCR。在这种情况下，HER2DX可以帮助调整全身治疗方案。

HER2阳性乳腺癌的治疗依然挑战重重，未来如何优化治疗药物、个性化的制定治疗方案将成为临床关注重点。多项研究正在进行中，期待为HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来更多获益。

参考文献：

[1]Nader-Marta G,Martins-Branco D,de Azambuja E.How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer.ESMO Open.2022 Feb;7(1):100343.

[2]Prat A,Guarneri V,ParéL,et al.A multivariable prognostic score to guide systemic therapy in early-stage HER2-positive breast cancer:a retrospective study with an external evaluation.Lancet Oncol.2020 Nov;21(11):1455-1464.

[3]Sanna,G.et al.Brain metastases in patients with advanced breast cancer.Anticancer Res.27,2865–2869(2007).

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：sxh

责任编辑：Sweet