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作为ALK靶向治疗的“新王”，洛拉替尼又展现了哪些方面的治疗优势？

一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，于2022年9月9日至13日隆重召开，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，仍是整个ESMO年会最大的看点之一，其中素有“钻石突变”之称的ALK突变，也有多项相关研究数据发布和更新。

临床Ⅲ期CROWN研究的出色表现，奠定了第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼，在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的“新王”地位。而在本届ESMO年会上，又有来自CROWN研究的多项分析数据发布，其中洛拉替尼对亚裔患者的疗效数据更新，将为它在我国临床中的使用提供关键指引，“医学界肿瘤频道”现将相关分析数据整理如下，以供学习交流。

再证硬实力：在亚裔人群中，洛拉替尼延续全方位的出色表现

CROWN研究是一项全球性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入296例既往未经治疗的ALK阳性、IIIB/IV期NSCLC患者，患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg QD）或克唑替尼治疗（250 mg BID），允许存在CNS转移但无相关症状的患者入组^[1]。

研究主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、BICR及研究者评估的客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（IC-ORR）及颅内缓解持续时间（IC-DOR），以及安全性和生活质量等。

图1.CROWN研究设计概览

此前公布的CROWN研究3年随访数据（随访截止至2021年9月20日）显示，在意向治疗人群（ITT）中，洛拉替尼和克唑替尼组经独立盲态审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为尚未达到（NR）和9.3个月，洛拉替尼治疗使患者的疾病进展或死亡风险相对下降了73%（HR=0.27）。而本次ESMO年会发布的CROWN研究亚裔患者亚组分析，随访时长同样为3年，共涉及120例患者（洛拉替尼组59例、克唑替尼组61例）。

数据显示，洛拉替尼组和克唑替尼组亚裔患者，经BICR评估的中位PFS分别为NR和11.1个月（HR=0.40），3年PFS率分别为61%和25%^[2]；经研究者评估的中位PFS则为NR和9.2个月（HR=0.24），3年PFS率分别为63%和12%，由此可见，洛拉替尼同样表现出显著延长亚裔患者中位PFS，有效控制病情进展的明确疗效优势（见图2）^[2]。

图2.CROWN研究亚裔患者亚组经BICR（A）和研究者评估的PFS（B）情况

同时在亚裔患者亚组中，客观缓解率（ORR，78% vs. 57%）、客观缓解持续12个月的比例（80% vs. 29%）、IC-ORR（73% vs. 20%）、出现颅内疾病进展的中位时间（IC-TTP, NR vs. 16.6个月，HR=0.03）等方面，洛拉替尼同样表现出相对克唑替尼的明确优势，与CROWN研究整体人群保持了一致（见图3）。对于存在脑转移的亚裔亚组人群，洛拉替尼治疗的颅内完全缓解率（IC-CR）为73%，克唑替尼组为13%。

图3.CROWN研究亚裔患者亚组的ORR、IC-ORR和IC-TTP情况

在治疗安全性方面，亚裔患者人群中未报告新的安全性信号，洛拉替尼的安全谱同样与研究整体人群维持一致，发生的不良事件整体基本可控，大部分的不良反应为1-2级。

综合以上数据来看，洛拉替尼用于ALK阳性晚期NSCLC亚裔患者的一线治疗时，在多个疗效终点和安全性方面的表现都非常出色，这也支持洛拉替尼成为亚裔患者的一线治疗优选方案。此外在本届ESMO年会上，另外两项基于CROWN研究数据的分析，则聚焦了洛拉替尼治疗的长期颅内疗效，以及治疗耐药的相关机制，同样具有较好的指导意义。

守躯入脑：洛拉替尼长期颅内疗效和安全性出色

脑转移是ALK阳性NSCLC最常见的转移部位之一，对患者的预后和生活质量有显著影响，在CROWN研究整体人群的296例患者中，共有76例患者（洛拉替尼组37例、克唑替尼组39例）基线时存在脑转移，本次ESMO年会上发布了洛拉替尼颅内疗效和安全性的3年长期分析结果。

在基线有脑转移的患者中，洛拉替尼组经BICR评估的中位IC-TTP尚未达到，而克唑替尼组仅为7.3个月，洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%（HR=0.10）^[3]；在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组仅1例出现颅内进展，而克唑替尼组则有25例，洛拉替尼更是使颅内疾病进展风险下降了98%（HR=0.02），提示颅内疗效显著（见图4）^[3]。

图4.洛拉替尼延缓基线有脑转移（A）和无脑转移（B）患者颅内疾病进展的疗效

在颅内安全性方面，洛拉替尼的整体CNS安全性良好，可管可控，CNS AEs当中有59%未经干预已经痊愈或者有效控制，25%经减少剂量或者暂停用药后可控，仅有2例患者因CNS AEs永久停用洛拉替尼^[3]。

表1.洛拉替尼组患者CNS AEs的干预模式

探索“3+X”，好药先行：洛拉替尼耐药机制逐渐明朗，后续治疗“有迹可循”

另一项分析则评估了CROWN研究中，洛拉替尼治疗耐药后机制的初步探索。

有26例洛拉替尼组患者于治疗结束时有可用的血清样本，其中9例检出存在MAPK、PI3K/mTOR/PTEN、RTK和细胞周期等通路的异常，未检出新的ALK单点突变/复合突变（见表2）^[4]。该分析的样本量较小，期待未来有更多的探索进一步明确耐药机制，为临床实践用药提供参考依据。

表2.洛拉替尼组及克唑替尼组患者治疗结束时检出的耐药机制情况

关于洛拉替尼一线治疗进展后的治疗策略，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的CROWN研究分析结果显示，洛拉替尼和克唑替尼组的中位PFS2（即包括一线治疗的PFS和首次序贯治疗的PFS）分别为NR vs 39.6个月（HR 0.45），且洛拉替尼组3年PFS2率高达74.0%^[5]。在洛拉替尼组中，有22.1%的患者接受≥1次序贯治疗，当中有63.6%患者的首次序贯治疗药物为ALK-TKI，多为一/二代ALK-TKI，占比为95.2%（20/21）组^[5]。这意味着，洛拉替尼作为一线治疗的“3+X”模式，在耐药后仍有较大部分的患者可以在后续接受其他ALK-TKI治疗。

小结

本届ESMO年会上更新了多项CROWN研究数据更新和后续分析，其中对于备受关注的亚裔患者人群，洛拉替尼治疗的中位PFS仍未达到，且3年PFS率高达63%，疗效和安全性都与全球人群数据高度一致，进一步确立了洛拉替尼在亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的优选地位。而颅内疗效和安全性长期随访结果，也提示洛拉替尼极佳的颅内缓解率和脑保护作用，这些都彰显出洛拉替尼在ALK晚期NSCLC治疗中的王者地位。

参考文献：

[1].Shaw A T, Bauer T M, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(21): 2018-2029.

[2].Zhou Q, et al. 992P Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO 2022.

[3].Bearz A, et al. 979P Long-term intracranial safety and efficacy analyses from the phase III CROWN study. ESMO 2022.

[4].Felip E, et al. 1008P Resistance mechanisms to lorlatinib or crizotinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2022.

[5].2022 ASCO Annual Meeting. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). Abstract # 9069. 

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