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7岁的年纪，70岁的身体。

莱斯利·戈登是一位普通的临床医生，儿子的出生打破了她平静的人生。

她的孩子山姆·伯恩斯出生便被诊断罹患上一种发病率仅为1∶800万～1∶400万的罕见病——早衰症（HGPS）。这种疾病会使她的孩子衰老速度超乎常人，患者最后往往死于各种并发症，平均寿命仅为14.6岁。

由于HGPS是临床上一种极其罕见的疾病，在全球都没有先例研究的情况下，为了救孩子，莱斯利组织并率领团队，努力寻找这种病的致病基因从而研发药物，不断攻克难题，并在国际期刊上发表了50篇SCI，极大地推动了这个领域的研究进展。

令人遗憾的是，在2014年，山姆还是去世了，但是他的寿命已经从原本医生预测的13岁延长到了17岁。

山姆和父母的合照。图源：https://www.brownalumnimagazine.com

如今距离山姆去世已经有8年，关于HGPS的研究又进展到了哪里呢？还有可能治愈吗？

HGPS为何发生，

又是否可以治疗呢？

HGPS是指机体过早发生衰老的一种极其罕见的先天性疾病，并可累及皮肤、脂肪、心血管、骨骼等多器官系统的遗传性疾病。

患者多在儿童时期就表现为一定的衰老现象，典型症状表现为发育迟缓、脂肪萎缩、脱发、身材矮小等[1]。随着疾病进展，患者可因心肌梗死、中风、血管硬化伴多发性缺血性梗死、脑萎缩和血管脊髓病或严重营养不良等严重并发症死亡[2]。

本病于1886年由Hutchinson首次提出，1904年由Gilford再次描述，后将其命名为Hutchinson-Gilford早衰综合征[3]。

由于此病全球极为罕见、报道较少，多数医疗机构对此病认识不足，易被误诊漏诊。患儿常以生长发育迟缓及皮肤病变（主要表现为生长迟缓、脱发、皮下脂肪缺失、脂肪营养不良）等原因就诊。

儿童早老症是一种常染色体显性遗传疾病，发病机制复杂。其致病基因的发现得益于莱斯利团队的不懈努力。

为了寻找HGPS的致病基因，莱斯利及其家人募集了大资金并建立了早衰研究基金会（PRF），项目也得到了多位医生和遗传学家的帮助。PRF创立仅3年后，成果发布在2003年5月15 日的Nature杂志上，提出了经典型HGPS的分子发病机制[4]。

研究表明，在儿童早老症患儿体内，编码核纤层蛋白的基因（LMNA基因）第11外显子发生点突变（GGC-GGT）形成了一个新的剪接位点，使得prelamin A肽链羧基末端50个氨基酸残基被切除，从而产生早老蛋白[3]。早老蛋白在患儿体内众多细胞内产生，并随着年龄的增长逐渐堆积，导致一系列细胞缺陷，包括异染色质丢失、DNA损伤修复能力下降、端粒酶的功能障碍。

HGPS患者如何治疗？

莱斯利和山姆的故事增加了科学家和药企对HGPS的关注，随着近年生物学技术的发展，HGPS的治疗迎来了“从无到有”的巨变。

目前关于早衰症的临床治疗[5]包括：

▌药物治疗

1.洛那法尼：2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准洛那法尼上市，用于治疗早衰症及相关综合征。

洛那法尼是具有口服活性的法尼基转移酶抑制剂，通过阻止部分早老蛋白的产生，从而降低这些蛋白在患病儿童细胞中的蓄积量，延长患儿寿命。

一项接受药物治疗的62名儿童的临床试验表明，与另一项未服用药物的81名儿童的数据相比，洛那法尼在治疗的前3年使患病儿童的平均寿命延长了约3个月，而接受治疗长达11年的患病儿童，平均寿命延长了约2.5年。

2.依维莫司：一种mTOR抑制剂，也可以帮助激活自噬信号通路降解细胞内的早衰蛋白。

3.其他药物：外生的端粒酶反转录酶/人端粒酶催化亚单位；奥替普拉（NRF2激动剂）；小剂量阿司匹林有助于延缓心脏病发作和中风。

▌干细胞与基因治疗

目前的基因治疗主要有2种研究方向，即通过提取并诱导出HGPS患者的iPSCs，采用同源重组手段纠正其LMNA突变；通过基因治疗抑制或去除突变位点。

小结：

HGPS是一种非常罕见且致命的染色体遗传疾病，目前的治疗手段多数不能完全阻止疾病的进展且安全性不高。但随着越来越多科研人员对此病的关注，新的研究也在如火如荼地开展。莱斯利和山姆的故事令人动容，我们也希望每一个患儿都能在阳光下快乐成长，每一个HGPS患儿的母亲都不再难过。

参考文献：

[1]余佳，杨文利，闫洁,等.儿童Hutchinson-Gilford早老症六例分析.中华内分泌代谢杂志，2020，36(01):25-30.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2020.01.003

[2]赵晓妮,杨帆,马慧,等.三维超声心动图评价儿童早老症儿童左心室收缩功能[J].中华超声影像学杂志,2016,25(11):921-925.

[3]余琴梅,王晶晶,马晓晖,等.儿童早老症儿童并发脑卒中的报道并文献复习[J].中国临床案例成果数据库,2022,04(01):E01382-E01382.

[4]Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature. 2003 May 15;423(6937):293-8.

[5]夏天卫，王芳，周国威,等.核纤层蛋白与Hutchinson-Gilford早老症的研究进展.中华老年医学杂志，2019，38(3):336-340.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2019.03.027

来源：医学界罕见病频道

作者：暗生崎乐

校对：臧恒佳

责编：万顺顺