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抗癌路漫漫，医生与患者是朋友更是战友，肩并肩携手披荆斩棘，活得更好、活得更久始终是我们共同的追求。

结直肠癌（CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，据2020年全球最新癌症负担数据显示，CRC已经成为我国仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤^[1]。83%的CRC患者在确诊时已属于中晚期，且44％的患者已经出现了肝、肺等部位的转移^[2]，而转移是导致CRC患者死亡的主要原因。目前，CRC严重威胁了我国居民健康，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

近年来，得益于药物的创新研发和不断更新迭代，转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存期（OS）得以逐步延长，很多患者能在一、二线治疗中使用规范的全身抗肿瘤治疗。然而，很多患者在接受二线标准治疗后仍会出现进展，迫切需要有效的三线及后续线路治疗。因此，在规范实施一、二线治疗的基础上，正确抉择三线及后续治疗方案也是mCRC患者得以长生存的重点与难点。

在全国范围内有许多接受多线治疗获得优异生存期的经典病例，为临床规范化及全程化诊疗管理提供了借鉴经验。在此背景下，“医学界”特别策划医声·医路系列活动，邀请了来自河北省邯郸市中心医院的刘峥教授和山东省潍坊市人民医院的任海朋教授，来讲述他们与患者共同并肩作战的抗癌故事。

步履维艰，

高龄患者书写抗癌奇迹

刘峥教授是邯郸市中心医院肿瘤内科的一名医生。从医近三十载，治疗过形形色色的患者。谈到他与患者的共同抗癌路，近几年最令他记忆犹新的是一位高龄爷爷，爷爷还有另一个特殊身份——“老革命八路军”，第一次接诊时，爷爷已经93岁了。面对如此高龄的患者，普通的感冒、发烧也会让医生格外谨慎，而爷爷却在这个年纪确诊晚期肠癌，治疗的每一步都如履薄冰。

“治疗肯定是必须的，但要让老爷子在耄耋之年没有痛苦地画完人生的句号。”爷爷家属如是说道。这在初始治疗的选择上便让刘教授犯难了，一方面考虑到患者的高龄，体能评分不达标，一线的治疗肯定无法耐受双药联合化疗方案；另一方面患者伴有高血压，使用贝伐珠单抗这一抗血管生成的大分子靶向药物可能对血压的影响较大。综合上述因素，最终刘教授选择使用单药卡培他滨联合局部放射治疗。令人惋惜的是，患者在使用卡培他滨一年多后，病情出现进展。在二线治疗方案的选择上，基于此前患者的基因检测结果：RAS野生型，治疗方案未再联合化疗，刘教授为其使用了西妥昔单抗单药治疗。但遗憾的是，仅仅在7个多月后，爷爷的肿瘤便再次出现进展。

2018年，近95岁的老人在肠癌抗战之路上已经走过了近2年，爷爷在思考：治疗是不是差不多了？我还有什么治疗方案可以选择呢？“爷爷，我们也算是有着革命情谊的战友了，不到最后一刻，我们绝不抛弃任何一个战友。”刘教授坚持道。

考虑到三线治疗的瑞戈非尼的口服剂量为160mg，而刘教授在临床使用过程中发现许多患者不是很能耐受药物所带来的不良反应。此时，随着FRESCO研究III期临床数据的公布，呋喹替尼在中位OS（9.3个月vs6.6个月），中位无进展生存期（PFS）（ 3.7个月vs1.8个月），疾病控制率（62.2%vs12.3%）等几个重要指标上，显著优于安慰剂，并且安全性良好可控^[3]。2018年9月5日，呋喹替尼在中国获批上市，用于三线治疗晚期CRC。在此基础上，刘教授决定尝试在三线治疗上选择应用呋喹替尼。

那时，当地还无法购买呋喹替尼，在刘教授与患者家属的共同努力下，几经辗转，才最终让患者得以顺利接受治疗。刘教授表示，爷爷可能是邯郸市第一个使用呋喹替尼的患者，考虑到患者的年龄因素，刘教授对呋喹替尼的剂量进行了个体化的调整。使用过程中，爷爷并没有发生任何的不良反应。刘教授还幽默打趣道，“不愧是老革命同志，身子骨确实硬朗！”另外更让刘教授和病人家属惊喜的是，爷爷使用了呋喹替尼单药治疗取得了相当满意的肿瘤控制效果。其后续随访复查在长达一年的时间里，没有发现任何肿瘤进展复发迹象，获得了一年的PFS。

虽然最终由于高龄伴随基础疾病爷爷没能继续接受治疗，已不幸离世。但爷爷的子女至今仍与刘教授保持联系，提及曾经跟爷爷一起走过的抗癌路，他们心存感激地说：“无法想象，一个癌症晚期的老人能够没有多大痛苦，安然度过生命中最后的时光，基本没有住过院。作为子女能够全程陪伴，我们没有任何遗憾。”作为刘教授第一例使用呋喹替尼三线治疗的晚期CRC患者，老爷子成为刘教授的示范病例。刘教授说：“后续有很多八十多岁的患者问我这个药物的疗效及不良反应，我都会把老爷子的病例拿出来，给足他们信心。”

当然，优秀的疗效与安全性的实现，与个性化的治疗方案选择密不可分。整个治疗过程中，刘教授及其团队全程把关，刘教授表示：“一方面要把控整体与局部的关系，在选择全身治疗药物的同时，予以局部放射治疗，缓解局部症状；另一方面，基于患者的个体化治疗出发，根据其年龄、体能、基础疾病选择合适的治疗方案。”为把控药物的有效性及安全性，无论是化疗还是靶向治疗，刘教授对于药物及治疗方案的选择都尤为谨慎。在三线治疗选择上，对呋喹替尼的剂量也进行了个体化的调整。

该病例的成功是医生跟患者及家属一起努力的结果，医者不惧挑战，勇往直前；患者及家属不畏困难，永不言弃。抗癌路上，医患永远是同一战壕里的战友，彼此坚守，戮力同心，交上了一份令医患双方都满意的答卷。

节节败退，

三线治疗重燃生命之火

任海朋教授是潍坊市人民医院肿瘤内科的一名医生，在他诊治过的晚期CRC患者中，印象最为深刻的一名患者“老李”（化名），在初诊时就是一名晚期微卫星稳定（MSS）型肠癌患者。回忆起老李的治疗过程，任教授说：“精心为患者选择的一、二线治疗方案都没能换来良好的疗效。一线治疗选择了FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）联合贝伐珠单抗方案，6个周期评估患者疾病进展（PD）。二线治疗改用了FOLFIRI的化疗（伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）联合贝伐珠单抗的方案，2个周期患者就快速PD。”

老李在化疗期间反应很大，和大多数患者一样，没多久头发就开始大把大把地掉，但更让他寝食难安的是胃肠道反应。恶心呕吐、头晕乏力，每次化疗的时候让他感觉度日如年。治疗过程中骨髓抑制的情况也比较严重，出现了II度、III度血小板减少，而定期的抽血检查，经常让他的手臂青一块、紫一块。听到化疗效果不好，老李几近绝望，“任教授，我听说化疗反应越大，疗效越好的？化疗都杀不死我的癌细胞，我是不是没有救了？”平时人前坚强的老李，此时也红了双眼。无助、失望、沮丧这些悲观的词语也不及形容老李此刻的万念俱灰。

任教授一方面安抚老李的情绪，鼓励其重拾治疗信心，另一方面和团队一起寻求更加积极有效的治疗方案。受当时2019年ASCO发表的REGONIVO研究结果影响，酪氨酸激酶的抑制剂（TKI）联合免疫治疗在MSS型的晚期结直肠癌中获得了优异疗效^[4]。任教授认为抗血管生成药物联合免疫治疗或许能使老李获益。经过团队讨论为其选择了呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案，数个周期后，奇迹发生了，老李的肿瘤终于得到有效控制。

听到复查结果之后，近半年未展露过笑容的老李，此刻开心得像个孩子，而任教授内心那块石头也终于落了地。一次次的复查结果不仅是对患者的宣判，也是对医生治疗方案的考量。在一线、二线的标准治疗疾病仍快速进展后，抗血管生成联合免疫治疗这一方案终于控制住了这头洪水猛兽，最终疾病稳定（SD）。时间一晃过去了两年，老李目前仍在继续口服呋喹替尼。过程中老李出现了锁骨上淋巴结转移和骨转移，针对局部寡转移的病灶，任教授予以放射治疗进行处理，病灶得到有效控制，且再未出现其他病灶的复发和转移。老李也在三线治疗方案中获得了2年以上的PFS，并且至今仍在持续获益。

老李目前在任教授门诊接受随访，两人回首这几年的抗癌路，百感交集。老李坦言:“回忆最初化疗的那几个月，是生理和心理的双重考验，在遭受化疗的折磨下，肿瘤仍疯狂生长。任教授的后续治疗方案给我带来了生的希望，现在居家口服用药不仅方便，副作用还小，肿瘤也很稳定。”任教授表示：“对于患者的治疗，目前整体安全可控，达到了2年以上的PFS，在我的意料之外。但这也是医生和患者共同努力的结果，患者不放弃，我们也能放手一搏。”

我国著名肝胆外科泰斗吴孟超曾说：“医生治病，就好像把病人一个一个背过河。”有时，河水湍急，暗礁密布，谁也不能确保标准的治疗方案放在患者身上就能得到最佳的治疗效果，谁也无法预测在这场共同的抗癌之路上没有风险。只有医患双方互相信任、共同努力，才有可能共渡难关，到达彼岸。

行稳致远，

如何让患者活得更久、活得更好

刘教授结合他个人的诊疗经验谈到，对于如何让患者最佳获益，有以下几个方面：首先，CRC的一线规范化治疗仍然是患者长生存的获益基础，患者OS延长的关键在于初始的一线治疗。同时应该对患者进行充分有效的评估，每一线治疗为患者带来的生存获益都弥足珍贵，从他带来的精彩病例分享中可以看出来，经过充分评估，一线治疗中单药卡培他滨联合局部放射治疗为该例患者带来一年的PFS。其次，个体化地给予患者精准的治疗方案，针对患者RAS野生型基因检测结果，西妥昔单抗的治疗也为其带来7个月的PFS。另外，三线治疗在延长OS的同时，需要侧重于患者的生活质量，活得更久的同时，也要活得更好。

任教授结合他这例三线治疗获得超过2年PFS的经典病例，发表了自己关于CRC的诊疗心得：其一，该患者是一例KRAS突变的患者，结直肠癌大约有30-50%存在KRAS突变，这种突变使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗困难，预后较差^[5]。其二，受REGONIVO研究的启发，抗血管生成联合免疫治疗的优异疗效在该患者身上得到了很好的印证。同时，2021年ASCO会议上公布了一项呋喹替尼联合信迪利单抗Ib期研究数据^[6]，对MSS/错配修复功能完整（pMMR）型晚期CRC进行相关探索。对于调节肿瘤微环境，从免疫抑制到免疫支持，即由“冷肿瘤”转为“热肿瘤”，增加肿瘤对免疫治疗的敏感性，抗血管生成联合免疫的治疗为探索MSS/pMMR型晚期CRC提供了后续的研究方向。最后，患者的整体获益也是基于个体化、精准化治疗及全程化的病程管理，对于后续CRC患者的管理需要秉承该理念，争取让更多患者能从其治疗中获益。

对于未来的研究展望，刘教授表示目前的呋喹替尼治疗在微卫星不稳定（MSI-H）的患者身上看到了不错的疗效，但是对于MSS型的肠癌患者还需继续探索。未来在CRC新靶点的发现上，例如针对HER2靶点的抗体偶联药物（ADC）可能会成为研究的新热点。任教授对未来的展望也提及到靶向治疗这一热点，同时肯定了二代测序（NGS）是支持未来更高效、更精准治疗的一大重点方向。对于MSS型患者如何能复制他这一经典案例的优异疗效，未来需要在甄选优势人群上进行更加深入的探索。

在满布荆棘抗癌路上，每一位患者、每一个故事、每一段历程都留下了这些抗癌战士脚印。这条路上，不仅只有癌症患者在奋力前行，也有科学家们夜以继日探索着肿瘤的奥秘，专家学者刻苦钻研疾病更优的诊疗方案，临床一线医生认真负责地探讨病情，护士温柔地给予关怀，家属日夜陪伴左右，病友相互鼓励支持。蓦然回首间，会发现原来这条路上也闪烁着美好微光，可以抚平抗癌历程里的难捱与苦楚，给予着抗癌路上的光明与希望。

专家简介

刘峥 教授

主任医师，硕士研究生导师

邯郸市中心医院肿瘤科学科带头人

邯郸市中心医院肿瘤三科主任

河北省医师协会肿瘤科医师分会第一届委员会副主委

河北省抗癌协会第一届肿瘤靶向治疗专业委员会副主委

河北省预防医学会肺癌防治与康复专业委员会副主委

北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专业委员会副主委

北京肿瘤学会第一届肺癌专业委员会常委

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委

河北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常委

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委

河北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委

邯郸市临床肿瘤协会秘书长

邯郸市肿瘤内科质量管理与控制中心副主委  

专家简介

任海朋 教授

潍坊市人民医院肿瘤内科副主任，三病区（消化肿瘤病区）主任

中国抗癌协会肿瘤微创专委会消融治疗分会委员

山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗学分会常委

山东省抗癌协会青年理事会常务理事

山东省医学会肝癌多学科联合分会委员

山东省抗癌协会化疗分会及消化道肿瘤分会委员

潍坊市医学会结直肠癌多学科联合专委会副主任委员

潍坊市医学会肿瘤微创治疗专委会副主任委员

潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会副主任委员

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2].http://www.xinhuanet.com/2020-10/07/c_1126579813.htm.

[3].Li J, Qin S, Xu RH, Shen L, Xu J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[4].Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). ASCO, 2019, abstract 2522.

[5].李淳一,黄新恩,王平. 结直肠癌相关分子靶点及靶向治疗研究进展[J]. 山东医药,2021,61(17):108-112. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2021.17.030.

[6].Ye Guo, Weijie Zhang, Jieer Ying, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO Abstract 2514.

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